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本帖最后由 sunsong7 于 2011-7-3 02:53 编辑 5 d; r& r$ L! j
; n$ C. F9 C' |5 h, O( ~关于iPS将“发育时钟拨回”的机制,以及致瘤性、表观遗传缺陷,iPS细胞对起始组织“记忆”,自体细胞免疫排斥现象等问题一直困扰者iPS研究者;老狼认为如果抛开发育学,仅以遗传学和分子生物学角度找答案如同瞎子摸象;但发育过程太复杂,老狼认为电脑可以作为一个比较直观的“模式生物”来研究细胞重编程机制;7 J4 O+ b4 w5 @1 ^
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每个细胞好比一台电脑,生命个体就好比电脑网络,社会就好比因特网,下面话题抛开网络仅谈电脑系统与iPS;6 I( G' [2 L& |
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iPS技术是人类对生物自然发育的挑战,老狼认为iPS细胞如果未经历胚性微环境重编程(embryonic microenviromental reprogramming)过程得到的一定是畸形细胞,即便采用被整合基因诱导手段(如miRNA,小分子等)也挥之不去表观遗传缺陷(epigenetic abnormallity)阴影;& {9 R) W+ b# x5 f" Y {7 H
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受精卵(zygote)在胚性微环境中首先经历了一个表观遗传清理和重构的过程,这个过程涉及到上万个基因的选择性开启或关闭(DNA甲基化、甲基化,组蛋白乙酰化、去乙酰化,miRNA表达等),如一些与发育全能性(totipotency)相关的基因被开启,同时一些功能化( specialization)相关的基因被关闭,这个过程老狼称作胚性微环境对生殖细胞表观遗传特征的“清零”,好比电脑系统的重置(reset)一个道理;
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) }. H3 f% q% f2 j; ?* K0 [在生殖细胞的发育和干细胞的分化过程中上万个基因又被程序化地关闭和开启,全能性或干性(stemness)相关基因随着细胞分化逐渐被关闭,而与细胞功能化相关的基因逐步被开启,这个过程如同电脑程序的初始化(initialize)和一系列功能程序的调用(calling programme);
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细胞分化(differentiation)如同一台电脑一步步调用程序模块,受电脑内存局限和程序间的冲突就影响无法执行更多的功能,如同干细胞分化后逐渐失去干性;
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iPS技术让已分化细胞“返老还童”如同将一台成以调用许多功能程序的电脑不经过程序正常退出或系统重置,直接按CTRL+ALT+DEL调出程序管理器(Program Manager),强制性地关闭功能一部分程序的进程(Processes),并开启一些初始化程序;$ y$ M6 M% ^7 a# k ], t( s
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由此不难理解iPS细胞为什么会保留对起始细胞的记忆和自体iPS细胞发生免疫排斥现象,试想用iPS细胞诱导分化出的血细胞如果表达一些成纤维细胞相关的蛋白会怎样呢?1 l& E' P( A; E* M2 I2 m0 L; \
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大家不妨可以尝试按一下CTRL+ALT+DEL调用程序管理器,即便是电脑高手面对PC机对众多的进程有时也会不知所措,需要关闭和调用多少个进程才能完成电脑的初始化?而人类目前生物学知识对细胞中几万个可编码基因及非编码DNA序列认识有多少呢?, a9 L7 Y, Z7 z
+ A% Y3 P5 S$ g细胞的复杂程度堪比任何电脑巨型机,而一台小型机往往有成千上万个进程模块,在关闭一些主进程后还残留许多动态链接库文件(DLL),这台电脑再去调用新的程序难免会有一些动态链接发生冲突,甚至造成死机、蓝屏(死亡),系统异常响应(病变),或停止响应外部命令输入进入持续自主运行状态(癌变);
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老狼以为iPS研究不能仅停留在遗传学和分子生物学层面,务必要把遗传物质放回细胞核,把细胞核放入细胞质,把细胞质装入细胞膜,把细胞置于微环境中来研究,并用系统论、进化论和发育学思想作指导;0 E1 h C u' p! C
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解决细胞重编程技术表观遗传缺陷问题的根本出路在于niche reprogramming http://www.stemcell8.cn/thread-40755-1-1.html ,特别是胚性微环境重编程;1 l/ n, X8 E8 ^8 A# p: _5 R
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