Nature：诺奖得主Ralph Steinman的传奇人生(ZT)

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         世界顶级学术期刊《自然》（Nature）在11月11日的每日新闻中撰写了一篇人物专刊文章“A fight for life that united a field”，对2011年诺贝尔奖获得者Ralph Steinma在树突状细胞研究中做出的贡献，其独特的人格魅力，及在得知罹患胰腺癌后尝试利用自己发现的树突状细胞开发疫苗治疗自身癌症疾病的传奇经历进行了描述。
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* `" q' S! |; c$ k      Ralph Steinman，免疫学家及树突状细胞生物学研究的不懈推动者。6 h* \9 I2 s( S' k& w) G- A
   来源：生物通

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                                                      （上）- Y' P9 S* a' a: p1 z/ \6 d
       2011年10月3日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，分别来自加拿大、法国和美国的三位免疫学家共享了这一奖项。其中来自洛克菲勒大学的加拿大细胞生物学家Ralph Steinman获得这一奖项的原因是“第一个发现了免疫系统中的树突状细胞及其对获得性免疫中所具有的独特的激活与调节能力”。  F8 l. K- }0 n
      在得知Steinman获得2011年诺贝尔医学或生理学奖后，Steinman生前所在的洛克菲勒大学发布声明称Steinman已于9月30日因胰腺癌逝世，享年68岁。在奖项公布前三天，这位伟大的免疫学家因病去世未能亲享荣誉不得不说是一个遗憾。
- k& `: e! _6 V2 ?% u+ k/ ]      Ralph Steinman于1943年出生于加拿大蒙特利尔。在麦吉尔大学学习生物学和化学。之后，他在美国波士顿的哈佛医学院学习医学，并于1968年获得医学博士学位（MD）。自1970年开始他一直在洛克菲勒大学工作，1988年开始成为免疫学教授，并担任免疫学和免疫疾病中心主任。2 ^$ F0 `  Z3 F/ i8 o/ e
       1973年，Ralph Steinman在与外界环境接触的组织（皮肤）中发现了一种新的细胞类型，他将其称之为树突状细胞。至此，Steinman开始长期致力于树突状细胞的研究工作，并揭示了树突状细胞对抗人类疾病的相关机制，证实其在帮助人体抵御病原体入侵中发挥了非常重要的作用。然而在34年后，Steinman将目光转向同一细胞则是希望借助于它来挽救自己的生命。/ I! I" f! S2 ]$ Z$ h3 z
          树突状细胞因其细胞表面有很多树枝样的突起而得名。这种细胞可通过帮助其他细胞识别和消灭入侵人体的病原体，对人体免疫系统起重要的免疫调控作用。Steinman长期致力于利用树突状细胞开发疫苗用以预防HIV和结核等慢性感染以及癌症治疗。2007年3月，Steinman被确诊患有晚期胰腺癌，于是他自然而然地就想到了用耗费毕生精力研究的树突状细胞来治疗他的疾病。随后Steinman与来自世界各地的合作者们制定设计了一套基于树突状细胞的治疗方案。1 |3 Z% G( i' e' y2 r
       “他一直在自己身上进行试验，希望能够帮助到研究的各个方面。他希望帮助他自己，同时他也将其视之为一次难得的研究机会，帮助我们更深入地了解树突状细胞，”美国加州旧金山Genentech生物技术公司肿瘤学研究部门副总裁Ira Mellman说。Mellman曾与Steinman一同从事癌症治疗疫苗的开发工作。
+ C1 c# [. J8 Q" w( d2 ~& {           Nature文章的撰写者Lauren Gravitz是在洛克菲勒大学通讯部门任职科学作家时第一次遇见了Steinman。当时Gravitz在免疫学领域还是个新手，Steinman以非常亲切的态度对待了这位门外汉，耐心地向他全面介绍了树突状细胞及其巨大的应用潜能。当谈及他的癌症的时候，Steinman的学生和博士后以非常沉静的口吻向Gravitz介绍了洛克菲勒大学的免疫学家们和世界各地的专家们利用树突状细胞对Steinman制定的个体化免疫治疗方案。“我的头脑中似乎出现了这样一幅画面——Steinman的同事们正将实验室中培养的树突状细胞注入到Steinman的体内。后来我才知道原来我是大错特错了，”Gravitz说。

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                                                       （中）8 Q; R, h( v2 D% j. G% u
           洛克菲勒大学的临床研究医生Sarah Schlesinger曾与Steinman有着密切合作，并参与了Steinman的许多实验性治疗工作。Schlesinger 表示：“世界上的每一名科研工作者都有一些成果值得与大家分享，然而Steinman只会选择那些看起来最有前景的成果。我们与数十位同事一起制定了Steinman的治疗方案，一起对肿瘤状况和Steinman的免疫反应情况进行评估，一起利用已通过FDA批准的实验性免疫疗法制定个体化的诊疗方案
' l, [" K" p8 j" \- s           所有科研领域的研究人员都非常愿意为Steinman提供帮助，因为他也总是慷慨地向他人奉献自己的时间和知识。从上世纪90年代初就与Steinman共同合作，现任美国罗氏（Roche）公司炎症与病毒学部门负责人的Jacques Banchereau表示Ralph是一名很好的合作者、竞争者，但最重要的是他是一名真正的朋友。" a0 e' x3 B: O& @5 f
          就在Steinman被确诊患有胰腺癌后不久，他遇到了以前在他实验室工作的两位同事——洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig和Genentech公司的Mellman。这两人现在都从事免疫治疗研究，并且在各自的研究领域取得了一些成就。于是他们坐到了一起，共同讨论Steinman的病情。“这是一次不可思议的经历，就像过去我们在实验室里一起开组会一样，一起讨论研究的兴趣点，哪些能做，哪些不能做。这完全就像是一次科学讨论，只不过我们当时谈论的是Steinman体内的肿瘤，”Mellman说。9 o4 f1 r6 n; @+ y
     
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            科学家们制定了一套治疗方案：Nussenzweig负责手术切除Steinman体内的部分肿瘤组织，并将其移植到小鼠体内生长，以便获得更多的肿瘤组织进行检测。Mellman负责构建细胞系，检测各种药物其对Steinman肿瘤的治疗效应。加拿大多伦多的一位同事负责对肿瘤的DNA进行测序，以寻找一些基因突变，帮助选择治疗药物。在德国的另一位合作者则主要从事肿瘤表面蛋白多肽的提取，然后利用这些蛋白进行疫苗开发。另外，Steinman在常规的化疗之外，还尝试了多种可能对他的疾病有所帮助的实验性治疗。* ^6 u/ _4 D2 D7 @7 [
          Steinman先后尝试了八种不同的实验性疗法，一次接受一种治疗，每次他们都将治疗方案呈送给FDA，在获得了FDA的批准后才开始进行治疗。癌症难于治疗的原因之一就是癌细胞会采取多种策略防止免疫细胞识别和攻击它们。因此，Steinman的团队为他准备了三种疫苗，这三种疫苗都是在树突状细胞的基础上开发出来的。

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                                                        （下）/ ~& M: ^6 c9 L9 a+ K5 T
            第一种疫苗是美国伊利诺州林肯郡BioSante制药公司开发的GVAX疫苗，GVAX曾在前列腺癌及其他一些癌症中进行过测试。他们将Steinman的癌细胞进行遗传改造使其能够生成刺激因子，招募和激活树突状细胞及其他免疫细胞，然后对它进行放射性照射，制成了疫苗。第二种是美国北卡罗莱纳州达勒姆（Durham）市Argos Therapeutics公司研发的，通过将Steinman肿瘤中抽提的RNA导入到Steinman自身的树突状细胞中，这样得到的树突状细胞表面表达肿瘤特异性抗原，将这种树突状细胞回输到Steinman体内就可以引导Steinman体内的免疫细胞寻找、识别并摧毁肿瘤细胞。第三种疫苗是美国德克萨斯州达拉斯市贝勒免疫研究所开发的，已进入临床试验治疗黑色素瘤的一种疫苗。研究人员尝试将来自肿瘤表面的多肽抗原装载到Steinman的树突状细胞上，然后将其回输到Steinman体内，以激活免疫反应，识别并协同其他免疫细胞对癌细胞发动攻击。
( A- Z. f0 P. k# h6 S* o          “这是一种最高层次的个体化治疗经历，”美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的肿瘤内科医生，Steinman的合作伙伴Jedd Wolchok说。历史上还从未有人能像Steinman一样为其量身订做诊疗方案。Wolchok及其这一领域的其他人都认为如果这些疫苗能够配合一些可以恢复被肿瘤抑制的免疫系统活力的细胞周期检查点阻滞抑制剂（checkpoint-blockade inhibitor）共同治疗，应该可以取得更好的疗效。Steinman也相信这样的治疗能起到“组合拳”的效果。他曾经尝试过一种细胞周期检查点阻滞抑制剂ipilimumab，但未试过将ipilimumab与其他治疗方案联合使用。这样的联合治疗必须要通过研究人员、制药商和FDA的一致同意。Steinman和他的研究团队一直没有获得他们所期待的批准。在今年3月份，FDA才批准了将ipilimumab用于治疗黑色素瘤，目前将其与树突状细胞疫苗联用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌的试验检测也才刚刚开始，0 u0 D% ~# D+ S. U9 H6 k: U
                尽管研究人员并不知道哪种治疗延长了Steinman的生命，然而相比于其他的胰腺癌患者在确诊后仅能存活数周到数月，Steinman的生存期无疑已大大延长了，他坚持了有好几年。“"Ralph坚信他的树突状细胞能够挽救他的生命，”Schlesinger说：“或许确有某些因素发挥了效应，但目前我们还不能完全确定。”1 B/ C. e* {" `: H; R2 z
           那些为Steinman进行诊疗的医生们说Steinman接受常规化疗药物gemcitabine治疗的效果非常好，而大部分胰腺癌患者在接受一两个疗程之后就会产生耐药性。医生们还获得了量化的免疫反应指标：其体内8%的杀伤性T细胞被激活靶向性杀死了胰腺癌细胞。然而当时并不能确定是因为接受了树突状细胞疫苗治疗的结果或是Steinman自身天然免疫的效应。也没有人知道是否免疫反应有助于提高癌细胞对gemcitabine敏感性。“我们从一开始就知道我们无法确定哪种治疗方案能发挥效应。我们只有一个病人，因而无法获得具有统计学意义的数据，”Schlesinger说。
0 j  f+ P9 l4 _1 C! S            虽然缺乏对照试验，Steinman凭着单人试验也将这一研究向前推动了一大步。它至少解答了一种重大问题就是能够将常规化疗与树突状细胞疫苗联合使用。同时它也支持了Steinman的一贯主张，由于受到动物模型的限制，试验性治疗应尽可能早地在人体上展开。它还将这一领域的精英们汇聚到了一起，为了同一个问题而相互协作，共同奋斗。9 j4 X: |% o' G  E) D3 N: ]8 ^
            Anna Karolina Palucka是在贝勒研究所负责监督Steinman树突状细胞疫苗开发的人员之一。Palucka表示她和她的同事们正利用来自Steinman个人的实验数据，开发一整套治疗胰腺癌的免疫治疗方案。并且为了纪念Steinman，洛克菲勒大学正在创建一个Ralph Steinman癌症疫苗中心。“这是因为他为我们开创了一个全新的领域，”Palucka说。（完）% G, M8 Z8 n& }
（转载自生物通）

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