Cell：miRNA与癌症((ZT)

marrowstem

     疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。1 l# i* e/ w6 F6 k
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     miRNA与癌症9 O; y! s. G# E4 L+ g8 X( E
     最初表明miRNAs在人类疾病中发挥重要作用的数据来自于癌细胞的miRNA功能研究。几个因素促成了在这一病理背景下早期评估miRNA的重要性。首先，20世纪90年代初科学家们最早发现的miRNA是线虫中的lin-4 和let-7，当它们丧失功能时，诱发了肿瘤生物学的某些方面。在lin-4 和 let-7突变体中，特定的干细胞谱系无法在幼虫的适当阶段发生分化，维持了早期阶段的分裂特性，并在进入成虫阶段后继续发生细胞分裂。随后，研究人员在果蝇中发现了调控细胞增殖和凋亡的miRNAs，进一步确定了这些调控RNAs与癌症相关信号通路之间的关联。同时Croce和同事们开展的一项开创新研究表明在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中miR-15a/16-1簇频繁缺失，表明这些miRNAs充当了肿瘤抑制因子。这些研究发现随后引发了近10年癌症中miRNAs功能的集中性研究。
/ M" P0 @+ Z# z  v4 N( u      现在基于成百上千的表达分析研究，科学家们已清楚地知道相对于正常组织，肿瘤普遍地显示了miRNA表达模式失控。miRNA表达模式为肿瘤分类和预测提供了有用的信息。然而，由于miRNA在许多情况下呈高度细胞类型特异性表达，对这些分析研究的结果还必须慎重地解析，因为在癌细胞中miRNAs的明显失调有可能只是反映了相比于正常组织，肿瘤中存在多种不同的细胞群。这一告诫强调了开展严密的功能试验直接评估miRNA功能获得与丧失对肿瘤细胞行为影响的至关重要性。现在大量这样的试验在人类癌细胞系、遗传工程小鼠中和多种情况下开展，证实miRNA的活性显著地影响了肿瘤发生发展。例如，在小鼠中转基因表达miR-155或miR-21就可以触发淋巴瘤形成。相同的，在小鼠造血祖细胞中表达miR-17-92簇可以加速Myc诱导的B细胞淋巴瘤形成，体外敲除这一miRNA位点则可诱导Myc驱动的淋巴瘤细胞凋亡。与此相反，系统导入选择性miRNAs包括let-7、miR-26a、 miR-34a和 miR-143/145则可以抑制体内的肿瘤进展。再加上表明不同类型肿瘤中这些miRNAs存在调节失控的表达研究数据，将这些miRNA基因与癌细胞中循环扩增或敲除连接到了一起的基因组数据，可以确信是特异的miRNAs可以充当原癌基因和肿瘤抑制因子。, K% Z7 e  x- x7 ?5 Q/ M
      癌细胞中miRNA功能获得和丧失的巨大效应与在线虫和小鼠中敲除miRNA研究结果相比差别显而易见。如上所述，很少会在无压力的动物中出现明显的表型。此外，在许多情况下，传导抗癌miRNAs似乎只选择性地影响了肿瘤细胞生长和生存，而正常的细胞则不受这些效应的影响。这些研究结果表明瘤性转化代表了一种对miRNA介导活性敏感性增强的状态。那么为什么癌症环境内miRNA失调的表型效应会如此强大，miRNAs在癌细胞中的活性与在非转化细胞中的活性有什么差别？一种简单的解释认为miRNA介导的调控表型效应在压力情况下获得了增强。* c. q- n5 h& J5 }" i
（生物通：何嫱）

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      事实上，越来越多的人认识到癌症自身代表了一种细胞压力状态。癌细胞经历DNA损伤、非整倍性、广泛的蛋白错误折叠和积聚，以及代谢重编程诱导的长期压力。代谢重编程可以加速细胞生长但也会导致活性氧和其他有毒中间产物积聚。压力诱导的信号通路的代偿活性，以及原癌基因激活或抑制基因失活引起的促有丝分裂和促存活信号的持续激活决定了最后的结果，使得癌细胞不同于非转化细胞，从而为miRNA在这样的病理学环境下驱动强大的选择性的表型输出提供了机会。; b/ \! }+ P& b1 |7 h
      整合进信号通路的miRNAs在癌细胞中发挥着至关重要的作用，这一点已得到了广泛的证明。p53肿瘤抑制因子网络的重要组成元件miR-34家族成员或许是这一信号调节功能最好的代表。从癌症生物学的角度来看，p53可能是迄今发现的最重要的应力传感器。在这样的遗传毒性压力或癌基因过度活跃的情况下，p53直接转激活miR-34a和miR-34b/miR-34c转录元件，随后介导某些对p53激活的细胞应答，包括细胞周期阻滞和凋亡。致癌信号通路也利用miRNAs作为它们促肿瘤发生程序的效应器，举例来说MYC癌基因通过诱导miR-17-92簇，来促进了细胞增殖、存活和肿瘤血管发生。这些miRNAs的获得或丧失因此或是增强或是损害了癌细胞中关键信号通路的活性。
; B6 F; _7 B1 n; k5 ]     miRNAs还可以充当信号调控子通过逐步促进癌症相关信号通路重要元件来影响肿瘤生物学。例如miR-15a/miR-16-1簇可靶向CDK6, CARD10和CDC27等几个因子，促进细胞周期进程。敲除这些众所周知存在于血液肿瘤和实体瘤中的miRNAs预计将增强癌细胞对多种促有丝分裂刺激的增殖响应。

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      在癌细胞中参与正负反馈环是另一种miRNA常见的作用机制。这一点可通过miR-146a很好的证明， miR-146a通过NF-  B信号激活，然后再通过靶向该信号的两个上游激活因子TRAF6和 IRAK1（图2C），负反馈作用于这一信号级联反应。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾细胞中NF-  B的活性，由此导致NF-  B依赖性的骨髓样肉瘤形成。也有研究证实NF-  B信号通路在某些情况下利用了miRNA介导的正反馈环路。NF-  B可以转激活LIN28B，LIN28B编码的RNA结合蛋白可阻断let-7前体的加工，加速翻转。Lin28B依赖性的let-7下调可导致let-7靶蛋白IL-6上调，进一步刺激NF-  B。一旦被激活，该环路就会从一个稳定的状态转换到另一个状态，持续生成的IL-6激活促癌STAT3信号通路，let-7的下调会失去对致癌靶蛋白包括MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接转激活LIN28B，由此降低它的负调控因子let-7的表达，形成一个重叠的正反馈回路。其他似乎参与了类似正反馈信号通路执行致癌信号程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。借助于MAPK/ERK信号激活，miR-21可以抑制这一信号级联反应的负调控因子。而当miR-143/145靶向的Kras激活时，miR-143/145会受到抑制（图2D）。在这些例子中，恢复正常的miRNA活性将导致负反馈环路恢复，正反馈回路阻断，由此降低致癌信号。
' l: ~1 F+ o+ T% Z       最后，我们认为miRNAs执行了信号缓冲（signal-buffering）的作用。通过靶向信号通路的正负调控因子，这些miRNAs有可能在不同的细胞环境下促进或是抑制了肿瘤形成，这取决于哪个靶标对特定细胞类型发病机制最至关重要。miR-26家族似乎就复合这一模式（图2E）。在肝细胞癌（HCC）中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，这些miRNAs的低表达与患者的缩短生存期相一致。在肝癌细胞系中表达miR-26a可抑制多种G1期 cyclins蛋白部分诱导细胞周期阻滞，将miR-26a导入HCC小鼠模型中可有效抑制肿瘤形成。而与之相反的是，在肝癌中发挥肿瘤抑制作用的miR-26，在神经胶质瘤中这一miRNA家族却起的是促肿瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF诱导的神经胶质瘤形成，最有可能是因为miR-26a直接靶向了PTEN，一个在许多癌症类型中的关键肿瘤抑制因子。很显然还需要开展更多的研究更进一步确定miR-26促癌或抗癌功能占主导地位的细胞环境的特征，以及这些相反活性下的全套靶标。尽管如此，这个例子还是突现了不同的表型输出有可能是由于miRNA介导对由正负调控因子组成的复杂靶向网络的异常调控所致。

canjian308

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楼主很厉害

marrowstem

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转载的，只是希望与大家分享一下。miRNA现在是生命科学的研究热点，而癌症却是生命医学的研究大战场，希望给同行提供一点知识，也许能发现一些研究的切入点。