白血病起源自造血干细胞在长时间内积累足够的突变（附原文）

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) Z; e* M, R# h+ u4 J, S( F5 [白血病起源自造血干细胞在长时间内积累足够的突变
# Y2 }  ]& w  R3 G3 ^+ M时间：2012-09-01 08:35:34 来源：生物无忧 作者：davidtower 9 z+ u# g, o) n  S
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患有急性白血病---亦即血癌---的人们特别难以治愈.尽管医生们能够通过化疗让白血病缓解,但是它们大多数最终还是复发.在一项新研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员利用先进技术证实一个有争议的理论：血癌---可能所有的癌症---只有在干细胞经过长时间积累突变之后才能产生.相关研究结果于2012年8月29日在线发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为"Clonal Evolution of Preleukemic Hematopoietic Stem Cells Precedes Human Acute Myeloid Leukemia".这项研究为人们开发出更加有效的方法来治疗致命性癌症打下基础.
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' k" i" |8 x, q' C0 b* h: J# W1 Y癌症部分上是由基因突变导致的,但是癌细胞经常充满这些突变,其中一些比较重要,不过也有一些不重要.论文共同通讯作者、血液学助理教授Ravi Majeti博士说,"每个致癌突变潜在地也是一个治疗靶标,这是因为我们可能能够修补或阻断它,但是我们必须知道重点关注哪些突变."病理学教授Irving Weissman博士也是这篇论文的共同作者.
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    Majeti博士和他的同事们决定测试十多年前Weissman博士所作出的一个假设：正常干细胞变成白血病干细胞大多是在造血干细胞中发生的.Weissman曾假设在造血干细胞系中罕见的突变和基因易位积累到一定程度就使得癌症或白血病能够不受限制地生长和扩散,最终导致发生突变的造血干细胞产生形成白血病的祖细胞.在当前这项研究中,为了验证这项假设,三名论文共同第一作者Max Jan、Ryan Corces-Zimmerman和Thomas Snyder对来自5名白血病患者中每个人体内80到500个造血干细胞进行遗传分析.
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# \' c' M8 Q9 i    在白血病病人体内,即便看起来正常的造血干细胞也有一个或更多的突变,这是因为这些细胞在经历积累突变和其他可以遗传的基因表达变化的过程以便变成高度恶性的肿瘤.在研究人员比较这些看似正常造血干细胞和白血病细胞内的突变之后,他们能够精确重建哪些突变导致白血病以及这些突变发生的次序.他们是通过以下这种方法来实现的：寻找携带单个突变的造血干细胞,而且他们知道必须是第一个发生的突变,然后去寻找携带第一个突变和另外一个突变,并且另外一个突变被他们鉴定为第二个突变.他们继续这样寻找下去直到他们发现每个突变积累阶段的干细胞,从而最终产生在真实白血病细胞中发现的全部突变.8 Z; L* }: |& V9 q- D

, o( p1 t) r5 d0 \4 I4 \    研究人员证实了一个一度充满争议的理论.传统看法一直是如果能够获得"合适的"突变,那么任何血细胞能够发生癌变.诸如Weissman之类的斯坦福科学家们曾提议实际上只有造血干细胞能够积累足够的突变从而发生癌变.这是因为当造血干细胞分裂为两个细胞：一个子细胞保持它的干细胞属性以便能够自我更新,而另个子细胞继续发生分裂.因此,造血干细胞在一生当中都存在,尽管它们的子细胞的寿命只有几天到几周而已.$ N$ Q9 K- y  L
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    Weissman说,"(造血干细胞的)自然突变率如此之低,以致于只有它们经过足够长的时间才能积累到所有必需的突变和其他可以遗传的基因表达变化,从而导致癌症产生."
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3 q3 X& t/ I+ l1 E, U    Majeti指出构建出白血病是如何产生的正确模型是比较重要的,这是因为它有助于确定哪种疗法是最有效果的.Majeti说,"因为癌症复发是一种临床问题,所以我们需要知道化疗是否在某种程度上不能杀死所有的白血病细胞,或者它可能杀死所有的白血病细胞,但是新的白血病是从携带白血病前期突变(preleukemic mutation)的造血干细胞池产生的.如果是第一种情形中,那么我们想要更好地杀死白血病细胞,但是如果是后者,那么对一些病人而言,是否能够很好地杀死白血病细胞并不重要,这是因为还不能消灭发生突变的造血干细胞."他补充道,他们的下阶段研究将重点解答这些问题.
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    Weissman说,尽管这项研究只研究白血病,但是它的影响可能更加广泛,"它证实这一假设：对白血病而言,造血干细胞发生所有的早期突变,但是它可能也表明同样的情形也适应于其他癌症,乃至所有的癌症.癌症发展可能在任何特定组织内的正常干细胞中发生,而且癌症将只在这些干细胞积累起全套突变时才会产生."& B, C4 B; J# p: v/ x6 p

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) n% `  I: M# n$ C  t. M4楼原文 感谢goodboy 提供

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6 h- }% A! P. k' xClonal Evolution of Preleukemic Hematopoietic Stem Cells Precedes Human Acute Myeloid Leukemia4 y9 z( B, |. E
DOI: 10.1126/scitranslmed.3004315
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ABSTRACT
5 B' n1 R" Z8 `3 k4 {" xGiven that most bone marrow cells are short-lived, the accumulation of multiple leukemogenic mutations in a single clonal lineage has been difficult to explain. We propose that serial acquisition of mutations occurs in self-renewing hematopoietic stem cells (HSCs). We investigated this model through genomic analysis of HSCs from six patients with de novo acute myeloid leukemia (AML). Using exome sequencing, we identified mutations present in individual AML patients harboring the FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutation. We then screened the residual HSCs and detected some of these mutations including mutations in the NPM1, TET2, and SMC1A genes. Finally, through single-cell analysis, we determined that a clonal progression of multiple mutations occurred in the HSCs of some AML patients. These preleukemic HSCs suggest the clonal evolution of AML genomes from founder mutations, revealing a potential mechanism contributing to relapse. Such preleukemic HSCs may constitute a cellular reservoir that should be targeted therapeutically for more durable remissions.
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; c! z  h6 w/ X* [3 S) khttp://stm.sciencemag.org/content/4/149/149ra118

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6 x$ ]  Y% Y7 I# e& X! O# j求原文啊？谢谢

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' Z6 P$ q9 N/ Q, ]2 f" H3 |" cthank you for sharing

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2 r+ ~3 n( V/ [) b但是supplementary information我没有下载到，还请各位上传啊