Nature：研究发现抗癌miRNA的抑制因子（附原文）

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Nature：研究发现抗癌miRNA的抑制因子
4 m$ \' w" t* W2013-05-28 来源：生物360 作者：koo
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- B( c' j) W+ R! w4 w1 K近日，德州大學安德森癌症中心的一项最新研究发现，癌症促生长因子受体 EGFR 即便是在被拖入到细胞内快要遭到破坏的情况下，在溶解之前它也能得到激活，转而阻止肿瘤抑制microRNAs（miRNAs）生成。相关研究发现刊登在了近期出版的《自然》（Nature）杂志上。/ E- k! z8 Q5 O2 F
肿瘤常常会遭遇缺氧的情况，这时 EGFR 会扰乱细胞的 miRNA 加工机器。
& T' e( @6 f- y. s( ^当细胞感受缺氧压力时， EGFR 会发送信号阻止未成熟 miRNAs 成熟起来，与癌症做斗争。这项新研究结果为乳腺癌提供了一个潜在的新预后标志物，也提供了首个证据，证实一个生长因子信号通路调控了 miRNA 成熟。
9 J% M% Q0 \( b7 j6 `9 n/ W研究人员表示，在一个细胞内部，有一条信号传导通路，还有一个蛋白质复合体，负责将前体 miRNA 加工为执行功能的成熟 miRNA 。它们看似因为“语言不通”并没有相互交流。而这项研究则是首次揭示了它们的沟通机制。1 a  r0 ~! a& O+ Y5 O8 C& R6 ?% w& r
科学家们在细胞系实验中确定了它们的联系，并在一个小鼠模型和人类乳腺癌样本中证实了这一点，随后他们针对125个病例进行回顾分析，确定这一机制导致了乳腺癌患者生存下降。' Y/ G) t. `* ~, q# N( f
EGFR 定位在细胞膜上，接受来自细胞外的生长因子信号。在生长因子结合后， EGFR 通过将磷酸基团添加到其他蛋白质上，将信号传送到细胞内，通常充当的是一个分子“开关”的作用。
2 R% @9 l4 i! F$ u: @) }! l在许多癌症中， EGFR 都存在过表达或是功能失调，不断向细胞发送信号促使其分裂。洪明奇和同事们发现， EGFR 通过抑制抑癌性 miRNAs ，促进了癌症进展。
# D8 I2 h3 S2 `3 Y. q随着肿瘤的生长，由于缺乏充足的血管，肿瘤内部大部分变得缺氧。这种压力导致许多肿瘤细胞受到扼制，只有少数的癌细胞能够耐受，变得高度恶性，它们可以抵制治疗，并有极大的可能扩散。
) y" s# l# C5 g1 c+ v! Y( t8 X通过阻断肿瘤编织支持性血管网络的能力来杀死它们，这样的抗血管发生药物起先通常有效，但对于能够在缺氧条件下生存的更为恶性的细胞则无能无力。
$ g2 M6 I9 ?8 w4 a: x7 y2 e; {! S1 J低氧会引起 EGFR 过表达。同时 EGFR 也被拉入到细胞内，被囊泡所捕获，并最终进入到溶酶体。" }/ o1 B: a! G: Y
众所周知，即便是被捕获到囊泡中， EGFR 也能继续发送信号，这实际上延长了它的活化时间。洪明奇和同事们发现， EGFR 向 miRNA 加工过程中的一个重要蛋白AGO2（argonaute 2）发送了信号。- A* w8 x( i# F+ M
AGO2与另外两个蛋白Dicer和TRBP结合形成一种复合物，负责将microRNA前体加工成成熟 miRNAs ，成熟 miRNAs 可在mRNA翻译为蛋白质之前调控基因表达。
( ^$ n. o$ i& m7 q) K科学家们发现， EGFR 将磷酸基团添加到了AGO2上，转而削弱了AGO2结合Dicer生成成熟microRNAs的能力。相比于正常情况下，缺氧过程中 EGFR 的效应更强。) L8 V; x) A8 y! t3 ]$ \$ `2 N
研究小组确定了一些受到 EGFR 影响的特异性 miRNAs ，其中大多数都具有肿瘤抑制子特性。这些 miRNAs 受到磷酸化的AGO2的 miRNAs ，包括miR-31、 miR-192 和 miR-193a-5p，它们的前体均具有一种长环（long-loop）结构，缺乏这种结构的 miRNAs 不会受到AGO2磷酸化作用的影响。+ x1 I8 `4 K0 ]- K' N  t
肿瘤周围的低氧环境还通过帮助细胞逃避程序性细胞死亡来促进了转移。洪明奇和同事们证实，在低氧条件下 EGFR 介导的 AGO2磷酸化阻断了细胞死亡，提高了细胞侵袭力。
8 b% u, k; r, _" c乳腺癌小鼠模型试验证实，在缺氧条件下随着肿瘤进程， EGFR 表达和磷酸化的AGO2均增高。9 B- V. Z+ T* [6 a3 z2 W3 ]0 u' ^
研究人员在来自128名乳腺癌患者的肿瘤样本中证实了缺氧- EGFR -AGO2之间存在强有力的关联，而在正常乳腺组织中这种关联则较弱或是没有。通过分析125个乳腺癌病例，研究小组发现62名磷酸化AGO2高水平的患者，只有一半人生存期达到或超过了48个月。而63名磷酸化AGO2低水平的患者，78%均存活至48个月。
" s. Z" J/ I) t2 ~5 d. h/ `研究人员表示，可以想象其他的血小板源性生长因子受体和胰岛素样生长因子受体，也可能通过调控Dicer或TBRP，调节了 miRNAs 。这是一篇具有转折意义的论文，它将导致生成大量的新问题，供科学家们追踪探索。
- @/ y" J0 L& w% `+ |原文检索：
' t6 ~: Z* _5 p& U8 s! M+ |2 OJia Shen, Weiya Xia, Mien-Chie Hung et al. EGFR modulates microRNA maturation in response to hypoxia through phosphorylation of AGO2. Nature, 01 May 2013; doi:10.1038/nature12080
1 M, _2 q- w& j# D: T; W•        期刊NATURE
. Y% ?# S% |7 [5 L•        研究机构UNIVERSITY OF TEXAS M. D. ANDERSON CANCER CENTERUNIVERSITY OF TEXAS HEALTH SCIENCE CENTER AT HOUSTONMEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER
$ _. x* N1 k( e& B3 |  @/ N% `* z; P•        标签NATURE抗癌MIRNA抑制因子
; E' M" f$ C3 p1 R" F4 k3 G( z* B/ h+ `3 D- W' D
2楼原文 感谢wys7416 提供

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+ q9 B1 z: X$ \6 F' q- m谢谢提供原文。