PNAS：前列腺癌干细胞是 “移动的治疗靶点”

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9 M2 z2 `, ]3 f" p( @1 Q2 v2 g在身体中某一特定组织中发生的肿瘤，其分子改变、生物学行为和对治疗的反应都表现出异质性。这种异质性给临床癌症的治疗带来了严峻的挑战。在很多器官部位，根据肿瘤的分子和组织特征，能够将其分为不同的亚型。在一个特定组织内，癌症的亚型可能体现了变异的不同状态，这指引Visvader教授和他的同事们，在2009年Nature Medicine上发表的一项研究中提出一种理论：不同的上皮肿瘤亚型，可能由具有不同发展潜力的不同起源的细胞之间的转换引起的。在小鼠乳腺和小鼠肺进行的功能性研究也支持这个理论模型。然而，目前对于人类上皮肿瘤中这种机制的功能性证据还非常有限。
0 o' I% J2 V! U4 E最近几项利用小鼠模型的研究表明，形成癌症的具有相同表型的细胞，也负责肿瘤的维持和增殖。例如，Lgr5+肠干细胞能形成和维持小鼠肠腺瘤。在皮肤癌小鼠模型中，毛囊隆突干细胞，能够作为一个癌症干细胞群来增殖扩散疾病。乳腺癌小鼠模型显示，肿瘤可能来自管腔细胞的转化，最近利用人类肿瘤样本的研究表明，乳腺癌也能由管腔样细胞增殖。在大多数人类上皮癌症中，目前还不能确定，形成癌症的细胞类型，是否也能维持这种复杂的疾病。
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$ f6 ?/ F# I1 N, d, f+ @前列腺癌的主要组织亚型是腺泡性的腺瘤，它们具有管腔分泌细胞的特征，极少有神经内分泌细胞的特征和缺乏基底细胞的特征。在前列腺癌中发现了许多不太常见的组织变异，包括小细胞癌和鳞状细胞癌。小细胞癌具有神经内分泌细胞增殖和p53缺失的特征。鳞状细胞癌具有基底细胞的特征，能在腺癌环境中和单独作为一种鳞状肿瘤发生。根据其不同的表型和对激素治疗的反应，前列腺癌不同的组织变异，被推测是由不同起源的细胞引起的。
5 ]6 \  N3 Q; q. o2 Q& _; M形成和维持人类前列腺癌的细胞之间的关系，目前还不明确。在致癌刺激下，天然人前列腺基底细胞能形成腺泡肿瘤。与这些发现一样，来自BPH-1人前列腺细胞系的基底细胞，能响应雌激素和睾酮的联合作用，形成人前列腺癌。所有这些数据都表明，人前列腺肿瘤可能留出肿瘤内的一部分基底细胞，以确保恶性管腔细胞样癌细胞的持续产生。
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人前列腺癌细胞具有基底细胞表型，这曾经被报道用来在体外产生管腔癌细胞的子细胞。利用最初来自人前列腺肿瘤的细胞系的研究表明，基底细胞标记CD44，在缺乏分化的管腔细胞标记时，富集成肿瘤增殖细胞。一项最近的研究表明，抗化疗的前列腺癌是由缺乏基底或管腔细胞角蛋白的细胞维持。目前尚无研究对从主要的人前列腺癌中直接分离的基底或管腔样细胞在肿瘤增殖中的作用进行定义。
" q- |5 X. d8 j* i  v' K来自加州大学洛杉矶分校的Eli和Edythe再生医学、干细胞研究中心的Andrew Goldstein博士、Owen Witte和Tanya Stoyanova，利用人前列腺癌的一个组织再生模型，来确定前列腺癌的起源细胞，是否不断地被要求作为肿瘤增殖细胞来维持这种疾病。他们发现，基底细胞是人前列腺癌的有效起源细胞，这与以前他们的研究结果一致。由转化的基底细胞形成的人前列腺肿瘤，可以通过表型为管腔细胞的癌细胞进行增殖。由一种类型的干细胞形成的前列腺癌，能进化到由一种看起来非常不同的干细胞维持和增殖，使前列腺癌干细胞成为一个“移动的治疗靶点”。这项突破性的发现，与未来针对癌症的治疗发展有直接的关系，发表在最近的PNAS杂志上。
2 K# W5 b* `9 c& @4 ~  E成人干细胞是组织特异性的再生细胞，更新人体器官内患病或损伤的细胞。Goldstein博士、Witte和同事们以前在Science杂志上曾经报道，前列腺癌能够从基底干细胞开始，进化到管腔样细胞。这表明，他们想采用疗法靶定的疾病来源——肿瘤干细胞——可能会随时间而发生变化。Goldstein说：“人们开始认为，与许多成人器官由专门的干细胞维持一样，癌症是由癌症干细胞通过相同的方式形成。基于这种新的认识，随之而来的许多事情就是，不断探索肿瘤的根源和靶定这些干细胞来消除癌症。”
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% P  j) u6 s; Y2 C& ~6 D在采用抗雄激素治疗的侵略性前列腺癌患者中，最初形成癌症的基底干细胞，看上去与维持这种恶性疾病的管腔细胞不同。反过来，在抗雄激素治疗后，肿瘤干细胞看上去仍然与前两种细胞不同。这表明，对靶向治疗而言，研究者需要鉴定随着病情发展及其治疗进展而出现的细胞类型。) D/ ?2 ~0 ~* S" n/ [1 g
随着对前列腺癌干细胞能改变它们外观的认识，目前研究者正在寻找干细胞内可能一致的、不通过干细胞进化而变化的元素。这方面的认识，将有助于靶定进化中的癌症干细胞的药物的开发。Stoyanova、Goldstein、Witte博士和他们的同事们，已经开始着手排除其外观的因素，来定义一个干细胞。他们强调了干细胞的外观持续不断演化的重要性，尤其是肿瘤适应成为，对新的和更有效的疗法产生抗性。