Nature：心脏再生能力在出生后将发生改变

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Nature：心脏再生能力在出生后将发生改变
; @" K# P0 S' q& r2014-06-05 1 来源：lifeomics 作者：Dee
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哺乳动物在出生后数天内，由于其心脏肌细胞暴露于大气环境中较高浓度的氧，从而导致心肌细胞停止增殖。这一发现可能解释了为什么生活于低氧环境下的斑马鱼在成年以后还能够进行心脏再生。
$ e% s; p6 X- h! _% K8 t在哺乳动物的成熟心脏中，心肌细胞无法进行增殖，因此其心脏在受到损伤后无法再生出足够的心肌细胞来进行修复，或者在慢性病的病程中无法再生出足够的心肌细胞来防止心力衰竭的发生。但是斑马鱼和一些两栖动物在成年以后却仍然能够再生出大部分的心脏，这就给研究者们带来了一线希望：在某些情况下可以激活哺乳动物的心脏再生机制。实际上，仔鼠在出生后数天内，如果其心脏出现了损伤，还是可以进行再生的，但是不久之后，心脏就会失去这种再生能力。Puente等人指出，哺乳动物在出生以后，其心脏从低氧环境转移到了富氧环境，这使得其心脏肌细胞停止增殖；而斑马鱼在出生后，其心脏所处的环境并不会出现如此显著的氧含量改变。他们将这一研究成果发表在《细胞》（Cell）期刊上。这些观点可能将有助于研究者们探索如何修复成年哺乳动物的心脏，或甚至最终重新生成新的心脏。' ?6 P. W. Y8 b0 ?
Puente等人对仔鼠和斑马鱼的心脏肌细胞，即心肌细胞（cardiomyocyte）的增殖能力和代谢情况进行了比较。正常情况下，出生不久的哺乳动物心肌细胞通常都会出现细胞周期阻滞，但是Puente等人发现，当仔鼠暴露于轻度缺氧的环境下（即氧气含量为15%的环境，而标准大气的氧含量水平为21%）时，就会延缓这种细胞周期阻滞的出现。而相比之下，高浓度氧（即100%的氧气）的暴露会加快细胞周期阻滞的出现，从而支持了以下假设：出生时氧气的暴露将会使心肌细胞停止增殖。Puente等人在这些研究结果的基础上提出：小鼠胚胎和成年斑马鱼所处的低氧环境能够增强其心肌细胞的增殖和再生能力，但是哺乳动物在出生以后，由于暴露于大气环境中较高浓度的氧，就会失去这些能力。/ m$ B/ h" M, b) q0 T
与成年小鼠相比，小鼠胚胎在很多方面更像是一条鱼，包括其所处的低氧环境、利用葡萄糖来作为能量来源，以及心肌细胞的增殖能力等等（图1）。哺乳动物的新生时期容易发生重大创伤。由于新生动物暴露于大气环境中较高浓度的氧，并且需要摄入食物、独立活动、排泄废物和调节体温，因此其体内的所有器官均受到了多种多样的刺激。尽管Puente等人认为大气环境中氧含量的改变是心肌细胞发生细胞周期阻滞的一个原因，但是其它因素也会促进心肌细胞的成熟，例如动物从出生后到开始营养护理或间歇性喂养之前，会经历一段饥饿时期，而这段饥饿时期将会导致代谢性应激。然而，Puente等人发现，氧含量水平的调控作用足以能够影响细胞周期阻滞的发生时间，这就说明氧气在心脏发育过程中是一种强效的刺激物。
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& N3 w; u0 F/ P* q图1 鱼一样的生命开端。在胚胎发育时期以及新生儿时期，哺乳动物的心脏与成年斑马鱼的心脏之间存在着一些相似之处：它们都存在于低氧环境中，心脏肌细胞（即心肌细胞）都是利用非氧化性的糖酵解代谢（以葡萄糖为基础的代谢）来产生能量，并且都具有增殖能力；如此一来，它们的心脏在受到损伤之后，就能够再生出大部分心脏来修复损伤。而相比之下，成年哺乳动物的心脏存在于富氧环境中，是通过氧化代谢来产生能量的。Puente等人指出，小鼠在出生后，其心脏从低氧环境转移到了含氧量高的环境中，从而使心肌细胞的细胞周期发生阻滞，使心脏不再具备再生能力。- f$ s; f' l& ~8 k+ B
人们对新生动物发育过程的了解大多数来源于小鼠的研究，而小鼠的妊娠期仅为19-21天。与新生小鼠的器官相比，人类胚胎在经过了九个月的妊娠期后，出生时其器官发育得更加成熟。研究者们观察到，新生小鼠的心脏在受到损伤后能够重新生成部分心脏组织，这些发现使得研究者们围绕着人类先天性心脏缺陷的潜在治疗方法提出了多种猜想。然而，人们目前尚不清楚人类心肌细胞在胚胎晚期或新生儿发育期间是如何进行增殖和发育成熟的，也不清楚仔鼠心脏的发育规律在多大程度上符合人类心脏的发育规律。人类在出生时暴露于大气环境中较高浓度的氧气，心肌细胞及其再生潜力可能也会受到相同的影响，但是研究者们仍然有必要对妊娠期比小鼠妊娠期更长的大型动物或非人类灵长类动物进行研究，从而确定在人类生命的最初几周内，其心脏的发育或再生是否可能存在着同样的适应能力。* |4 `/ r8 x. v8 A2 K3 A2 L# [1 b
出生时所发生的氧化应激可以促使机体生成一些名为活性氧（reactive oxygen species, ROS）的化学活性分子，并且还可以诱导DNA损伤应答。Puente等人认为这些生理过程是促使仔鼠心肌细胞在高氧环境下发生细胞周期阻滞的刺激物；他们也指出，在利用 ROS清除剂（N-乙酰半胱氨酸）对小鼠进行处理后，可以抑制氧化应激，并且最终能够延长心脏的再生能力，使心脏在小鼠出生后21天内仍能够再生，而正常情况下心脏再生能力的窗口期仅为7天。但是即便如此，延长的心脏增殖窗口期仍然会关闭，这就表明氧化应激的抑制能够延缓心肌细胞发生细胞周期阻滞，但却不能阻碍细胞周期阻滞的出现。在一些小鼠模型中，研究者们可以使细胞周期阻滞的出现推迟1~2周，但是在大多数情况下，心肌细胞最终还是会停止分裂。研究者们目前仍然没有完全弄清楚心肌细胞增殖的重要阻碍机制，而这些机制也是研究者们极其感兴趣的研究领域。
' R9 O- D# u1 u+ i7 P3 Q8 L尽管Puente等人已经表明ROS的清除能够延长仔鼠的心脏再生能力，但是他们并没有研究这种ROS清除方法是否能够在成年小鼠心脏受到损伤后促进心脏的再生能力。研究者们已经在人体中进行了试验，利用同一种ROS清除剂来进行抗氧化治疗，从而能够在人类心脏病发作后减少心肌的损伤，但是这种治疗方法的疗效甚微，而且尚未被广泛应用。由于成年动物的心肌与新生动物心肌在代谢和细胞周期调节方面存在差异，因此在氧化应激状态下，成年动物的心肌细胞似乎不可能会对ROS的清除产生增高的再生性应答反应。然而，这肯定是一块值得深入研究的领域。
6 l' G* R  a- \* w) a; l8 a$ G+ T非常有趣的是，研究者们纷纷推测道，陆生生物对大气环境中较高浓度的氧产生了进化上的演变，从而导致哺乳动物不能再重新生成新的心脏肌肉。斑马鱼栖息在一种相对低氧的环境中，其心脏和肢体的再生能力比哺乳动物的再生能力要强。两栖动物的心脏也能够进行再生，因此尽管可能无法研究大气氧含量或高氧环境对鱼类的影响，但是可以通过调节两栖动物生活环境中的氧含量水平，来验证这种进化假设。* K8 H5 ]- _5 w  @
由于陆生蜥蜴的尾巴能够进行再生（尽管新生的尾巴与原来的尾巴并不完全一样），因此最终的确证性研究可能是检测蜥蜴的心脏再生能力。哺乳动物在出生时暴露于大气环境中较高浓度的氧，可能促进了更强大的肌细胞的发育，而这些肌细胞是维持闭合性循环系统所必需的；而此消彼长的是，心肌细胞在心脏受损或成年期心脏疾病时则缺少再生能力。但是通过进一步了解新生哺乳动物身上所发生的环境氧含量改变（例如Puente等人所提供的氧含量改变），就能够揭示病变心脏的复原或修复方法。( p, L, h/ x; n- o6 [
原文检索：7 l3 g" s/ X: M6 O1 q
Katherine E. Yutzey. Cardiovascular biology: Switched at birth. Nature, 28 May 2014; doi:10.1038/509572a  `& i/ t4 M$ L2 R

jianlindunev

好文章，一直关注中！

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