中美学者Nature解析干细胞命运调控新机制

坤明

时间：2014年8月12日来源：中科院. [1 a! Y; X/ d$ V' X
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/ W) E* }5 e; w" ?　　2014年8月6日，《Nature》杂志在线发表了中科院生物物理研究所唐宏研究组潘磊副研究员和美国解亭教授实验室的合作研究论文“Protein competition switches the function of COP9 from self-renewal to differentiation”，揭示了蛋白因子之间的竞争性结合调控干细胞自我更新和分化的新机制。 & ?; v8 p: N7 K' K

# D6 W  k- @1 A+ q5 n　　干细胞在发育过程中主要经历两种命运抉择：一是自我更新的增殖过程；一是转变为功能性子代细胞的分化过程。如何精确的调控干细胞在适当的发育阶段行使正确的命运选择一直是干细胞研究领域所关注的重点问题。既要保证干细胞为机体提供源源不断的具有功能的子代分化细胞；又要保证干细胞在其微环境中存有足够的储备。同时，既要防止干细胞过度分化所造成的干细胞储备库的枯竭；又要避免干细胞过分增殖所引发的肿瘤样结构。因此，深入的了解如何平衡干细胞自我更新-分化之间的转变对于人们掌握干细胞的调控机制乃至更好的利用干细胞的医疗价值有着重要的意义。 8 S' L% e/ |- Q4 n( @1 U: d% [* F

7 B8 o) z3 H) L9 K　　研究人员在多年的研究中发现干细胞自身调节因子和来源于微环境的信号因子共同控制着干细胞的发育命运。不像多数的微环境信号因子具有一定的影响范围，很多干细胞自身调节因子广泛的分布在干细胞和其后续分化的子代细胞中。这不禁就产生了一个有趣的问题，这些广泛表达的调节因子是如何转变其在干细胞中的维持更新能力到子代细胞中的促分化能力的？' O/ h8 O* X' C4 y) N+ S- f
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    在这篇文章中，研究人员选用果蝇的卵巢种系干细胞作为研究模型，结合遗传学，生物化学和细胞生物学等多种研究手段，提出了一种调控干细胞的新机制。在干细胞中，Csn4因子作为COP9复合物的一份子维持干细胞的自我更新；而在分化的子代在细胞中，大量表达的促分化因子Bam通过竞争性募集Csn4，从而转变其他的Csn蛋白组分发挥促进分化的功能。) _  B9 U$ D5 k
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    同时，余下的Bam将进一步和另一个蛋白因子Bgcn结合形成促进干细胞分化的复合体，并抑制自我更新因子的表达。这种通过调节因子之间的竞争性结合从而转变功能的机制可能很好的解释了在多种干细胞体系中虽然干细胞和其子代拥有共同的调节因子但却拥有不同命运的现象。
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0 {! _4 }# M7 X- F, c1 O　　图示果蝇种系干细胞通过蛋白竞争结合的调控机制　
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" E1 N) h, w% G1 F$ s) Q　　该论文是继双方合作发表多篇阐述干细胞调节机制的文章后（Cell Stem Cell 2007，COLD SPRING HARB SYM.2008，PLoS genetics 2011，Developmental Cell 2014）所提出的关于干细胞命运调控的全新理论。其中中国科学院生物物理研究所感染与免疫院重点实验室的潘磊副研究员是本文的第一作者。美国Stowers研究所的解亭教授作为本文通讯作者。该研究受科技部973(to L.P.)，国家基金委(to L.P.)，NIH(to T.X.)和Stowers(to T.X.)研究所的资助，在中国科学院生物物理研究所，Stowers研究所和清华大学共同完成。  Z( ]0 W+ ^8 k+ h" k, ~

坤明

Protein competition switches the function of COP9 from self-renewal to differentiation
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The balance between stem cell self-renewal and differentiation is controlled by intrinsic factors and niche signals1, 2. In the Drosophila melanogaster ovary, some intrinsic factors promote germline stem cell (GSC) self-renewal, whereas others stimulate differentiation3. However, it remains poorly understood how the balance between self-renewal and differentiation is controlled. Here we use D. melanogaster ovarian GSCs to demonstrate that the differentiation factor Bam controls the functional switch of the COP9 complex from self-renewal to differentiation via protein competition. The COP9 complex is composed of eight Csn subunits, Csn1–8, and removes Nedd8 modifications from target proteins4, 5. Genetic results indicated that the COP9 complex is required intrinsically for GSC self-renewal, whereas other Csn proteins, with the exception of Csn4, were also required for GSC progeny differentiation. Bam-mediated Csn4 sequestration from the COP9 complex via protein competition inactivated the self-renewing function of COP9 and allowed other Csn proteins to promote GSC differentiation. Therefore, this study reveals a protein-competition-based mechanism for controlling the balance between stem cell self-renewal and differentiation. Because numerous self-renewal factors are ubiquitously expressed throughout the stem cell lineage in various systems, protein competition may function as an important mechanism for controlling the self-renewal-to-differentiation switch.
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