预测：FDA即将审批第一个双特异性抗体抗肿瘤药？

细胞达人

新康界/阿丽塔- W0 `! W1 s9 m9 ]
导读
7 |( J6 \' s! ~; [+ H* }% Q' P2 ]目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的新药上市申请，目前正在开展III期临床试验，如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的双特异性抗体。
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. B4 d; s- ?$ |1 G2 E( j5 b8 ~随着医学科学技术的不断进步和发展，肿瘤的治疗模式发生了显著改变，由传统非特异性抗增殖化学治疗转向特异分子靶向治疗。肿瘤细胞特异表达的一些抗原可以作为治疗靶点。目前针对这些肿瘤特异表达抗原的研发出了多种单克隆抗体肿瘤药，以亚型特异性、副作用小、作用机制独特等特点而成为肿瘤患者福音。双特异性抗体( bispecific antibody，BsAb) 可以同时特异性结合两个不同的抗原，由于其特异性和双功能性在肿瘤免疫治疗中的作用越来越重要。但是由于生产效率低和药代动力学性能差等问题，一直以来双特异性抗体的研发困难重重。
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双特性抗体并不是一个崭新的药物，其研发历史可以追溯到30年前。2001年Medarex公司研发的双特异性抗体就已经进入III期临床试验。但是自此以后，双特性抗体由于生产难题和临床效果不佳等问题而走入研发瓶颈。2009年Trion制药公司研发的双特异性抗体卡妥索单抗(Catumaxomab) 在欧盟获得批准上市。卡妥索单抗(Catumaxomab)是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的小鼠双特异性抗体，用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。9 l5 e6 c; D( d' m4 c' v

# y- E5 E2 F' w" j目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段，尚无双特异性抗体通过美国FDA审批上市。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的新药上市申请。Blinatumomab为CD19、CD3双特异性抗体，目前正在开展III期临床试验，如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的双特异性抗体。, d1 C, I2 y& c- h+ D

, S% t8 _  C" f2 H4 o传统的单克隆抗体靶向治疗药物（CD20、CD22）主要通过抗体依赖的细胞毒作用（CDCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）来杀伤肿瘤细胞。与之不同的是，Blinatumomab 选择性动员自体T 细胞，并利用CD19 和CD3 使T 细胞与肿瘤细胞相结合，通过T 细胞杀伤肿瘤细胞。研究表明：当T 细胞与靶向细胞（肿瘤细胞）紧密联结在一起时，细胞毒T 细胞释放穿孔素和粒端酶进入突触间隙，引起肿瘤细胞一系列化学反应，是肿瘤细胞发生凋亡，从而消灭肿瘤细胞。Blinatumomab 不仅是简单的把T 细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与T 细胞表面CD3 受体相结合形成复合物进一步激活T 细胞信号通路，使T 细胞表达CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使T 细胞活化，并促使T细胞增殖。! ~1 ?* u7 J: C. Q' {

/ f: O7 N  c1 @! M, ]! S+ uBlinatumomab最初由抗癌药物研发公司Micromet研发，2011年Micromet公司发布了Blinatumomab的一项小规模II期临床试验结果，结果显示化疗后存在微小残留灶的急性淋巴性白血病患者，使用Blinatumomab后完全缓解率达到80%。2012年1月头安进公司收购了Micromet公司，从而获得了Blinatumomab的开发权。2012年安进公司公布了Blinatumomab的一项大规模II期临床试验结果，复发或难治型急性淋巴性白血病患者使用Blinatumomab后完全缓解率达到43%。" {4 _0 U6 F. w3 s, `( Z% k
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Blinatumomab最大的不足是临床使用不便捷。由于Blinatumomab分子量较小为55kDa并缺少一个可结晶段（fragment crystallizable，Fc），因此Blinatumomab生物半衰期较短仅为2-3小时。为获得稳定的Blinatumomab血清水平，在治疗疗程中患者需要佩戴便携式迷你泵持续静脉输注28天，同时患者每48小时就需要到医院更换输液袋。8 z6 p. a+ g* P4 {& [0 b
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Blinatumomab 能否通过美国FDA审批，还依赖于III期临床的结果。双特异性抗体研发管线中还多多种肿瘤治疗新药，这使我们对双特异性抗体的未来抱有一定的希望。