Nat Neurosci：历时六年，科学家成功将皮肤细胞转化为痛觉神经元

细胞达人

导读        9 Z. d& A! Y2 i
经过六年的努力，波士顿儿童医院（BCH）哈佛大学干细胞研究所(HSCI)和哈佛大学干细胞与再生生物学系(HSCRB)的研究人员终于成功地将老鼠和人的皮肤细胞转化成了痛觉神经元，该神经元响应一系列导致急性和炎性疼痛的刺激。相关研究发表在近期的《自然神经科学》杂志上。1 D4 E" L7 D4 \/ Q

7 J/ d; {) n; X5 X" N5 p经过六年的努力，波士顿儿童医院（BCH）哈佛大学干细胞研究所（HSCI）和哈佛大学干细胞与再生生物学系（HSCRB）的研究人员终于成功地将老鼠和人的皮肤细胞转化成了痛觉神经元，该神经元响应一系列导致急性和炎性疼痛的刺激。这六年间，科学家们经历了无数次的失败，很多时候甚至让他们觉得这一切的努力都是徒劳的。% o7 S) o# M# j' I" u9 m7 ^- d6 _# n

2 {: j% X2 `/ B0 z2 a  W这个在培养皿中的疼痛接收疾病模型将有助于加深对多种不同类型疼痛机制的理解，鉴别为什么不同个体对疼痛的反应不同，并有助于改善治疗疼痛药物的发展。相关研究在线发表在11月24日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。
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) ?" k  n! ]5 P7 {领导该研究的是 HSCI神经系统疾病项目的联合主任Clifford Woolf博士。Woolf的合作者包括HSCRB的Lee Rubin和 Kevin Eggan教授。Woolf和他的研究小组创造的神经疼痛模型能够响应两种刺激，一种是身体伤害引发的强烈刺激，另一种是炎症或者某种形式癌症化疗引发的温和刺激。) I% n4 |! v' r& n0 [! N/ H; E

/ f5 g3 x% e, x7 p! G在这个项目开始时，Woolf的团队试图利用胚胎干细胞来创造痛觉神经元，但事实证明，这个想法远比想象的更具挑战性。Woolf说：“我们花了三年的时间尝试去优化转化过程的步骤，但是最后还是失败了。”幸运的是，他们的研究正值干细胞生物学和iPS技术发展的鼎盛时期。iPS技术具有将成体细胞转化为干细胞，再将干细胞转化为其它类型成体细胞的能力。
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项目最初由HSCI的研究人员和制药巨头葛兰素史克（GSK）共同合作。Woolf说：“在前三年，我们几乎没有任何成果；但是，像我们一样，GSK也认为这是个需要长期努力的项目。”$ c; m" L; E1 S; M3 L

( p5 i& d3 _; l9 l; W, [. {( T2 iHSCI的执行董事Brock Reeve表示，该项目是学术界和产业界长期合作一个很好的例子，这种合作将是推进基础科学研究和提供药物研发新方法的关键。: a$ M6 c5 T3 e. r4 A% D7 |5 H

  \6 g; X* Z9 u7 x( E4 |Woolf说：“在项目开始初期，我们没有任何进展，但是我们却用毅力在坚持着。直到我们开始试图用老鼠和人类的皮肤细胞创建痛觉神经元，很多困难开始迎刃而解。我们从小鼠身上获取成熟的痛觉神经元，发现了从前没有被描述过的转录因子。随后，我们使用五个转录因子（有三个是从前未描述的）成功将皮肤细胞转化为痛觉神经元。”" ~1 K0 s3 Y3 B9 P' y

4 Y9 [$ _( V, n% O* f+ T3 _那么，究竟是什么促使Woolf在遭受无数次失败后依然坚持寻找不同的方法通过胚胎干细胞制造疼痛神经元呢？Woolf说：“这真的很复杂，因为我身上其实承担着很多项目。不过，我总觉得，可以尝试一些新的方法来推进我们的工作。这些努力是否值得，时间会告诉我们答案。我是个乐观的人。我觉得创造出疼痛神经元模型对疼痛领域的研究非常重要。此前用胚胎干细胞转化工作的失败让我们最终选择了成人组织样本，这使得该技术与临床的相关性更强，因为这样我们更容易收集到遭受不同种疼痛患者的样本。”6 a% [; t' ]4 E! B
参考文献
2 {8 m) x) o/ x2 Y# ySelective conversion of fibroblasts into peripheral sensory neurons
2 ~' W. Z- f4 A9 [# r; z文献检索：doi:10.1038/nn.3887: m7 w  t: s9 u8 [" J  J4 |
Humans and mice detect pain, itch, temperature, pressure, stretch and limb position via signaling from peripheral sensory neurons. These neurons are divided into three functional classes (nociceptors/pruritoceptors, mechanoreceptors and proprioceptors) that are distinguished by their selective expression of TrkA, TrkB or TrkC receptors, respectively. We found that transiently coexpressing Brn3a with either Ngn1 or Ngn2 selectively reprogrammed human and mouse fibroblasts to acquire key properties of these three classes of sensory neurons. These induced sensory neurons (iSNs) were electrically active, exhibited distinct sensory neuron morphologies and matched the characteristic gene expression patterns of endogenous sensory neurons, including selective expression of Trk receptors. In addition, we found that calcium-imaging assays could identify subsets of iSNs that selectively responded to diverse ligands known to activate itch- and pain-sensing neurons. These results offer a simple and rapid means for producing genetically diverse human sensory neurons suitable for drug screening and mechanistic studies.

helinlin2014

坚持就是胜利，当然这还是和制药巨头葛兰素史克的经费支持分不开的。