NEJM：免疫系统可识别癌细胞 个体化医疗又近一步

细胞达人

来源：生物探索
* z5 G3 M3 C& p导读       
' v# _, ^% y, Y7 c' j$ ]/ ]* E免疫疗法是当前的热点，但是使用ipilimumab免疫疗法的一个疗程的费用就高达77000欧元且不是对所有患者有用。美国研究人员在分析了患者的肿瘤DNA后，观察肿瘤细胞的基因变异，揭示了肿瘤细胞表面分子的身份，发现其能被免疫系统识别和摧毁。外媒表示：这一研究可能会引起定向地针对各种癌症的下一代免疫疗法的发展，从而使我们离个体化医疗又近一步。
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2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛），这个药物也引起了当前欢呼叫好的抗癌史上的“第三次革命”。# s! [+ L! q. S& c6 p) ^

0 m" }* \5 K' k然而，许多人或许还并不知道，使用ipilimumab免疫疗法的一个疗程的费用就高达77000欧元（约59万人民币），虽然增加了病人生存时间，但是很多病人对它没有反应。
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研究者也表示：证明ipilimumab免疫疗法有效采用的是传统的“循证医学”的方法，至于ipilimumab在机体内如何起作用的是不清楚的。" K" E* ]9 |" Q7 L: q

1 _/ r8 r: ~1 U' J0 ?2 M- U% @; C免疫系统如何识别癌症？3 [: t$ D+ K+ l% t

' D5 e! L9 p$ }2014年11月19日，《新英格兰医学》（New England Journal of Medicine）杂志公布了一项研究：来自美国的科学家研究出一项新的免疫疗法（下一代免疫疗法），其优点在于比当前的疗法更加有效且可以作用于大范围的肿瘤细胞。
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6 Q! y5 m: F% i* G: W% c没有参与这项研究的在伦敦大学就职的英国癌症研究中心的Sergio Quezada博士表示：这是人类史上的一个重大突破。科学家们一直在寻找肿瘤细胞表面与当前癌症疗法之间的标记，这项研究超越了原来的意图。. d- V6 J& e/ Y! i
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他们最终发现肿瘤细胞内的分子基序（反式作用因子的结构中，基序一般指构成任何一种特征序列的基本结构）将会告知接受的疗法是否起效。
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由纪念斯隆凯特林癌症中心领衔的研究团队分析了64位接受了 ipilimumab免疫疗法的黑素瘤患者的肿瘤DNA，有一半人对药物产生了应答反应。
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+ t3 e2 ~5 ^2 e0 n/ J, Pipilimumab的设计原理是通过改变机体的免疫系统来应对肿瘤细胞，但是由于它仅在一部分患者身上有效，因此目前并不知道其具体原因。
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纪念斯隆凯特林癌症中心的Jedd Wolchok教授表示：我们曾经采用的是实证医学（循证医学）来证明药物有效，但是我们并不明白药物如何在机体内起作用。6 G1 D* ]& x) K

7 a0 W/ c- t  i( c* S0 n在分析了患者的肿瘤DNA后，科学家通过复杂的软件来观察肿瘤细胞的基因变异，从而来推断患者对药物是否有反应。
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通过这种方法，他们发现在某些患者身上出现了一系列的基因突变，从而使肿瘤细胞产生短链蛋白质分子——缩氨酸抗原，可以促使肿瘤细胞对免疫系统敏感。
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8 i2 H8 a3 H' U) l! n5 ]& a6 F, j令人着急的是，这些突变也导致模拟抗原的小的部分蛋白质产生的细菌和病毒，研究人员也表示需要更多的研究来证实这些细菌和病毒为何如此有效的触发免疫反应。
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研究成果的现实意义：观察肿瘤细胞的基因变异可预测患者对免疫疗法的有效性
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英国癌症研究中心的Sergio Quezada博士再次强调：这一发现真真实实是一个大新闻，“这是我们第一次意识到：免疫系统可以识别肿瘤。直到现在，这个热门话题引起了广泛讨论。
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! p6 \! k; n8 t这项成果的现实意义是：我们可以用来预测哪些患者能够使用ipilimumab免疫疗法来治疗，毕竟接受ipilimumab免疫疗法一个疗程的成本价就高达77000欧元。, ^; y, w6 _( w8 @  V) {
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领衔这项研究的Timothy Chan博士表示：第一次开发出这种可靠的诊断测试以帮助指导治疗决策、并预测患者是否对药物有用开启了下一代免疫疗法的先例，并终将证明个体化治疗将是可行的！3 n! n' t* `7 Y

4 Y* u1 o' `! F$ K) D* a参考文献
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9 Y- o& ?5 e# A4 C% s文献检索：DOI: 10.1056/NEJMoa1406498  C; r' p( j5 q2 d( r% M! D: p% x# N/ K9 C
BACKGROUND：Immune checkpoint inhibitors are effective cancer treatments, but molecular determinants of clinical benefit are unknown. Ipilimumab and tremelimumab are antibodies against cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). Anti–CTLA-4 treatment prolongs overall survival in patients with melanoma. CTLA-4 blockade activates T cells and enables them to destroy tumor cells. METHODS：We obtained tumor tissue from patients with melanoma who were treated with ipilimumab or tremelimumab. Whole-exome sequencing was performed on tumors and matched blood samples. Somatic mutations and candidate neoantigens generated from these mutations were characterized. Neoantigen peptides were tested for the ability to activate lymphocytes from ipilimumab-treated patients. RESULTS：Malignant melanoma exomes from 64 patients treated with CTLA-4 blockade were characterized with the use of massively parallel sequencing. A discovery set consisted of 11 patients who derived a long-term clinical benefit and 14 patients who derived a minimal benefit or no benefit. Mutational load was associated with the degree of clinical benefit (P=0.01) but alone was not sufficient to predict benefit. Using genomewide somatic neoepitope analysis and patient-specific HLA typing, we identified candidate tumor neoantigens for each patient. We elucidated a neoantigen landscape that is specifically present in tumors with a strong response to CTLA-4 blockade. We validated this signature in a second set of 39 patients with melanoma who were treated with anti–CTLA-4 antibodies. Predicted neoantigens activated T cells from the patients treated with ipilimumab. CONCLUSIONS：These findings define a genetic basis for benefit from CTLA-4 blockade in melanoma and provide a rationale for examining exomes of patients for whom anti–CTLA-4 agents are being considered. (Funded by the Frederick Adler Fund and others.

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生物通的这篇新闻说得更清楚些。
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3 W& k( E  R9 X+ f, {# V1 {  n生物通报道：最近，由Ludwig和Memorial Sloan Kettering (MSK)研究人员带领的一个小组，发表了一项里程碑意义的研究，对一种强大癌症疗法（称为免疫检查点阻断，immune checkpoint blockade）临床反应的遗传学基础进行了研究。这项研究结果发表在2014年11月19日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），描述了黑色素瘤中的精确遗传特征，可决定一名患者是否会对这种疗法发生反应。研究也详尽地解释了这些遗传标记如何转化为微妙的分子变化，使癌细胞对免疫系统的侵袭响应免疫检查站封锁疗法。
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Ludwig合作实验室主任、Ludwig癌症免疫治疗中心副主任Jedd Wolchok博士称：“我们所发现的遗传标签，对于理解驱动转移性黑色素瘤对免疫疗法的治疗反应的生物学机制，将是无价的。此外，我们的策略现在可以用于确定与其他许多免疫疗法和癌症相关的遗传特征。”他与MSK人类肿瘤和发病学项目Timothy Chan博士共同带领了这项研究。
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与免疫疗法同样令人兴奋的癌症治疗方法少之又少，在免疫疗法中，免疫系统会破坏恶性肿瘤。一类这样的治疗方法可靶定CTLA-4——在杀伤T细胞表面表达的一个分子，通常阻断它们的增殖。阻断CTLA-4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应——这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。然而，并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。7 H9 Q! m# Q3 J% j% ?
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Wolchok说：“有一小部分黑色素瘤患者，他们的生存时间比过去预计的还要长，在很大程度上是因为这种治疗和其他最近开发的靶向和免疫疗法。但是，我们不知道如何识别它们，正是这一点引发了这项调查。”
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; |! p' s! B: R癌细胞增殖很快速，但是很草率，当它们繁殖时基因组产生了无数的突变。这些突变往往表现为蛋白质分子氨基酸链的变化。像所有细胞一样，癌细胞可切断并维持这种蛋白质的短片段——每一个长度约9个氨基酸，用于免疫系统评估。这些“多肽”滞留，并通过一个称为MHC类I的蛋白质复合物递交给免疫细胞，该复合物在人与人之间有显著差异。
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+ n& }$ m6 V& @/ z3 sChan说：“Jedd等人以前的研究已经表明，患者特定类型的MHC，似乎并不影响CTLA-4封锁的疗效。所以，我们决定探讨，是否肿瘤基因组有什么信息，会告诉我们患者对这种疗法有反应与否。结果是完全出乎意料的，答案是极其重要的。”! _+ T5 L6 A8 D
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Chan、Wolchok及其同事最初假设，具有高度突变细胞的肿瘤，可能对CTLA-4封锁最敏感。为了检验这一假设，他们对25名接受抗CTLA-4抗体治疗患者肿瘤中所有表达为蛋白质的基因，进行了外显子组测序和比对，发现在某种程度上，这是真的。Wolchok说：“但是如果稍微深入分析数据，我们会发现有异常值，具有超过一千个突变的患者没有反应，只有几十个突变的患者则有反应。这是一个强有力的迹象，表明跟突变的质量有关系。”
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  f( E0 Y: r5 t/ m( ?对癌症基因组的复杂计算分析表明，在MHC Class I呈递的肽段当中，一组核心肽序列——每个长四个氨基酸（四肽），与治疗反应有明确关系。为了检测这一遗传特征的预后，研究人员对来自另外39名接受CTLA-4封锁治疗的黑色素瘤患者的肿瘤样本进行了外显子组测序。他们发现，在对治疗发生反应的这组患者中，至少具有一个和几个他们已经确定的四肽。那些未发生反应的患者则没有。他们的研究结果表明，突变的DNA序列，可在基因组中随处发生，不仅仅是在已知可导致癌症的突变 “驱动”基因中。
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Chan说：“肿瘤基因组的突变越多，免疫疗法更可能发挥作用。因为由烟草诱发的肿瘤（如非小细胞肺癌）比大多数其他癌症（除了黑色素瘤）具有更多的突变，因此，这一发现对这些基因多样化的癌症具有重要的医学意义。”
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Wolchok说，这项研究也有助于解释，为什么在临床试验中发现，相对更多的突变肿瘤对检查站封锁疗法是最敏感的。
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研究人员通过实验进一步证实了他们的发现，表明来自有治疗反应患者的杀伤T细胞，可被突变四肽（而不是正常的）的合成复制品强效激活。来自健康者的T细胞，对突变肽没有反应，表明讨论中的T细胞反应对黑色素瘤有特异性。6 c# x! R  a& o& a$ B2 [

) ]) ?: t7 t8 ^+ D5 c接下来，研究人员将在其他免疫疗法和其他癌症类型（特别是肺癌）中进行类似的分析。
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; Y7 x1 H1 P8 x* G) B- ^- {+ D（生物通：王英）. n5 D4 r7 b. P  j( h( D

' e/ e7 I4 U) S/ x延伸阅读：《自然医学》：科学家发现肿瘤免疫疗法的新靶点9 u6 W' ?' I: ^/ }
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生物通推荐原文摘要：
# P- w, b/ ^) D3 |Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma
2 |/ E, x, i$ aAbstract
, K! p! w  W4 l: V7 \- G, oBackground; i& h/ U1 n4 }8 B% q7 A
Immune checkpoint inhibitors are effective cancer treatments, but molecular determinants of clinical benefit are unknown. Ipilimumab and tremelimumab are antibodies against cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). Anti–CTLA-4 treatment prolongs overall survival in patients with melanoma. CTLA-4 blockade activates T cells and enables them to destroy tumor cells.) W- q; Y, f: @' u2 ~: p
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Methods, F! x( @6 ~. Z! D
We obtained tumor tissue from patients with melanoma who were treated with ipilimumab or tremelimumab. Whole-exome sequencing was performed on tumors and matched blood samples. Somatic mutations and candidate neoantigens generated from these mutations were characterized. Neoantigen peptides were tested for the ability to activate lymphocytes from ipilimumab-treated patients.
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Results
( I4 w  L* W6 [/ }/ f0 x$ i, OMalignant melanoma exomes from 64 patients treated with CTLA-4 blockade were characterized with the use of massively parallel sequencing. A discovery set consisted of 11 patients who derived a long-term clinical benefit and 14 patients who derived a minimal benefit or no benefit. Mutational load was associated with the degree of clinical benefit (P=0.01) but alone was not sufficient to predict benefit. Using genomewide somatic neoepitope analysis and patient-specific HLA typing, we identified candidate tumor neoantigens for each patient. We elucidated a neoantigen landscape that is specifically present in tumors with a strong response to CTLA-4 blockade. We validated this signature in a second set of 39 patients with melanoma who were treated with anti–CTLA-4 antibodies. Predicted neoantigens activated T cells from the patients treated with ipilimumab.' T7 ]$ [( O# N/ N& d$ X  ?
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Conclusions  y. j# x& }6 D+ r# m. S
These findings define a genetic basis for benefit from CTLA-4 blockade in melanoma and provide a rationale for examining exomes of patients for whom anti–CTLA-4 agents are being considered.% h! o, y9 `1 `6 k

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学习了

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学习了    真心不错

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如果是按照文中提到的“通过这种方法，他们发现在某些患者身上出现了一系列的基因突变，从而使肿瘤细胞产生短链蛋白质分子——缩氨酸抗原，可以促使肿瘤细胞对免疫系统敏感”理论，伊匹单抗是通过使肿瘤细胞产生4肽抗原的方式促进肿瘤细胞对免疫系统敏感，这样的治疗结果放化疗也可以做到，且放化疗结合现在比较流行的抗原致敏淋巴细胞或CAR-T细胞的治疗效果也未必达不到伊匹的治疗效果；另外，伊匹单抗一个疗程就折合人民币59万，仅仅也就是能增加50%患者的生存期，相对于现在流行的CIK、A-CTL价格来讲，又有多少性价比可言？