Nature子刊：卵巢癌细胞的“双开关”（附原文）

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4 y2 C4 ?$ l$ \- w# L2 x0 Q, X来源：生物通 - X5 K* s/ H" `/ i: L0 r
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生物通报道：在抗击卵巢癌进行的战斗中，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员，首次制备了最严重形式卵巢癌——卵巢透明细胞癌的小鼠模型，并为更好的治疗和急需的诊断筛检找到了一种潜在的途径。延伸阅读：《ACS Nano》解析侵袭性卵巢癌对抗新机制。1 v  _6 V" o' j
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这项研究由遗传学系主任Terry Magnuson教授带领，他们发现，两个基因如何相互作用以触发癌症，从而带动起发展。
8 K! k& [' t+ G/ g- v  X. x- ^Magnuson指出：“这是一种极为侵袭性的疾病模型。”并不是所有的人类疾病小鼠模型都能够对人类疾病提供准确的描述。然而，Magnuson的小鼠模型是基于人类肿瘤样本中所发现的基因突变。
+ q, ~5 S) B/ q4 s0 Q
& T1 l/ D+ m5 g  d7 J3 N两个基因——ARID1A和PIK3CA的突变，以前不知道它们会导致癌症。Magnuson说：“当ARID1A不如正常基因那么活跃而PIK3CA过度活跃的时候，结果是，我们模型中100%是卵巢透明细胞癌。”# A9 U7 i' v. I' O* m; R; V' \5 @* H
研究还表明，一种叫做BKM120的药物——可抑制PI3激酶，可直接抑制肿瘤生长，并显著延长小鼠的生命。该药物目前正在进行其他癌症的人体临床试验。4 u9 \) y" D- z& m
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这一研究结果发表在1月27日的《自然通讯》杂志（Nature Communications），是由Magnuson实验室的博士研究人员Ron Chandler博士带头完成。Chandler一直致力于研究ARID1A基因——它在人类中通常起肿瘤抑制因子的作用，当时，来自癌症基因组测序项目的结果表明，ARID1A基因在几种肿瘤类型中是高度变异的，包括卵巢透明细胞癌。Chandler开始研究该基因在那些疾病中的确切功能，发现在小鼠中删除它并不会引起肿瘤形成或肿瘤生长。+ Y7 j0 f. P, G$ c; S: o' c# n6 D
Chandler说：“我们发现，小鼠需要PIK3CA基因的一个额外突变，它就像一个细胞途径的催化剂，这个细胞途径对于细胞的生长非常重要。”适当的细胞周期调控对于正常的细胞生长至关重要。当它出错时，细胞就会癌变。
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; H4 @' f: A) yChandler说：“我们的研究表明，为什么我们在各种癌症中看到了ARID1A和PIK3CA的突变，例如子宫内膜癌和胃癌。ARID1A基因的表达过少，PIK3CA基因的过度表达，就像是一场完美风暴；小鼠总是患上卵巢透明细胞癌。这对基因对于肿瘤的发生真的非常重要。”7 m* t( h% Y9 q4 q% C8 K+ `+ g
Magnuson的研究小组还发现，ARID1A和PIC3CA突变可导致白细胞介素6（IL-6）的过度生产，这是一种细胞因子——对于触发炎症的细胞信号至关重要的一种蛋白。Chandler说：“我们不知道炎症是否会引起卵巢透明细胞癌，但是我们知道它对于肿瘤细胞生长非常重要。”
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Magnuson补充说：“我们认为，IL-6会促成卵巢透明细胞癌，可能会导致死亡。你真的不想让这个细胞因子在你体内循环。”
8 v+ c7 h# \0 A5 g# y5 mMagnuson补充说，用IL-6抗体治疗肿瘤细胞，可抑制细胞的生长，这就是为什么降低IL-6可能对患者有帮助的原因。 " d) Y: x, s7 c4 w: m
尽管这一研究对于发现更好的癌症疗法来说很有必要，但是Magnuson和Chandler补充说，他们的发现可能也为更好的筛查工具打开了大门。
" a' i3 f! s* DChandler说：“如果我们能在ARID1A下游找到一些可测量的东西，例如细胞表面蛋白或者其他东西，我们就可以梳理它们，然后我们可以将其用作疾病的生物标志物。我们可以构建一种方法来筛检女性。目前，等到女性发现她们患有卵巢透明细胞癌的时候，往往都太迟了。如果我们能更早地发现它，我们会有更好的运气成功治疗患者。”
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（生物通：王英）
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% u2 A3 }8 G* l3楼原文 感谢aulenuyah 提供

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Coexistent ARID1A–PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic inflammatory cytokine signalling
; n1 P$ d7 k/ JAbstract：Ovarian clear-cell carcinoma (OCCC) is an aggressive form of ovarian cancer with high ARID1A mutation rates. Here we present a mutant mouse model of OCCC. We find that ARID1A inactivation is not sufficient for tumour formation, but requires concurrent activation of the phosphoinositide 3-kinase catalytic subunit, PIK3CA. Remarkably, the mice develop highly penetrant tumours with OCCC-like histopathology, culminating in haemorrhagic ascites and a median survival period of 7.5 weeks. Therapeutic treatment with the pan-PI3K inhibitor, BKM120, prolongs mouse survival by inhibiting the tumour cell growth. Cross-species gene expression comparisons support a role for IL-6 inflammatory cytokine signalling in OCCC pathogenesis. We further show that ARID1A and PIK3CA mutations cooperate to promote tumour growth through sustained IL-6 overproduction. Our findings establish an epistatic relationship between SWI/SNF chromatin remodelling and PI3K pathway mutations in OCCC and demonstrate that these pathways converge on pro-tumorigenic cytokine signalling. We propose that ARID1A protects against inflammation-driven tumorigenesis.
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0 i1 d- D, M1 V0 }+ ?7 @4 F转自生物通 www.ebiotrade.com

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原文：+ Y# R6 v$ s3 E: t; |5 c# [6 x( M
附件：5 K6 t/ ^* q$ z3 K  Y