Cell：什么样的干细胞更具多能性？

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时间：2015年3月16日来源：生物通
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生物通报道  1953年，Watson和Crick第一次对外公布了他们关于DNA双螺旋结构的研究发现。他们借助于X-射线衍射技术显影了这一DNA结构（延伸阅读：著名学者庄小威Nature解析核小体重塑）。电子显微镜一类的技术使得科学家们得以辨认出染色体的最基本的一级结构——核小体。现在人们已经知道，我们的DNA是通过整个基因组这些规律重复的核小体单位包装成染色质的。然而由于缺乏合适的技术和工具，当前仍无法在足够的分辨率下以一种非侵入性的方式来观察细胞核中的染色质组织。
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现在来自西班牙基因组调控中心（CRG）和西班牙光子科学研究所(ICFO)的一个科学家研究小组，第一次设法显影并计算了包装在一起形成我们基因组的这些最小的单位。多亏借助了2014年获得诺贝尔化学奖的一项新的尖端光学技术——高分辨率显微镜，科学家们才得以完成这项研究。结合一些创新的定量方法和数值模拟，他们还在纳米尺度上定义了基因组的结构。
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) a: \9 O+ U+ t西班牙光子科学研究所课题组领导人Melike Lakadamyali教授说：“通过利用一种新的高分辨率显微镜技术——STORM技术，我们观察并计算了染色质丝中的核小体，确定了它们的组织。STORM突破了常规显微镜的空间分辨率限制，使得我们能够精确定义染色质丝的结构。”( ^' S$ S; ~  C! w6 }9 V

7 B7 I3 h" e# x* X! s$ @通过比较干细胞和分化细胞，研究人员观察了两种细胞染色质丝结构的一些重要差异。西班牙基因组调控中心研究小组领导人Pia Cosma说：“我们发现干细胞具有不同于体细胞的染色质结构。并且，这些差异与多能性水平相一致。细胞越是具有多能性，染色质的包装就越不紧密。它为我们理解干细胞的功能和它们的基因组结构提供了一些新线索，将有助于我们研究细胞重编程。”1 p3 }: O+ @2 m0 G" R1 |
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科学家们发现DNA并非规则地与核小体包装在一起， 核小体是在大小不同的“核小体窝”（ nucleosome clutches，生物通译）中进行装配，一些无核小体的DNA区域将这些核小体窝分隔开来。他们发现，多能干细胞核小体窝中的核小体通常没那么密集。此外，核小体窝的大小与干细胞有关联，这意味着细胞越具有多能性，这些核小体窝中的核小体就越少。0 M" O0 ^" K5 m! f8 V
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虽然我们身体中的所有细胞都具有相同的遗传信息，它们并不会同时表达所有的基因。因此，当细胞特化之时，一些DNA区域会被沉默，或使得读取基因的分子RNA聚合酶较难以接近。根据细胞的特化情况，将发生不同水平的DNA包装。这项发表在《细胞》（Cell）杂志的新研究工作，提供了关于每个细胞中染色质丝如何装配和包装形成特异DNA结构的一些新认识。: l, Q0 H( H, o# s& S0 x1 p. \9 a

( j0 j2 }6 n1 C0 ~" ?这些研究最终将有助于进一步了解对于维持诱导多能状态至关重要的、干细胞及它们DNA结构的独特特征。ICFO和CRG已经为此申请了专利，两家机构正在探索将分类细胞“干性”状态，如多能性程度进行市场化营销的商机。这一技术可以单细胞敏感度确定干细胞的多能潜力，因此其有能力成为干细胞或多能细胞应用于细胞治疗或生物医学研究之前，对这些细胞进行质量控制的一种标准方法。5 t% j' j# A. m

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Chromatin Fibers Are Formed by Heterogeneous Groups of Nucleosomes In Vivo  \7 M  j* H: J7 c. q* p; T5 t
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Nucleosomes help structure chromosomes by compacting DNA into fibers. To gain insight into how nucleosomes are arranged in vivo, we combined quantitative super-resolution nanoscopy with computer simulations to visualize and count nucleosomes along the chromatin fiber in single nuclei. Nucleosomes assembled in heterogeneous groups of varying sizes, here termed “clutches,” and these were interspersed with nucleosome-depleted regions. The median number of nucleosomes inside clutches and their compaction defined as nucleosome density were cell-type-specific. Ground-state pluripotent stem cells had, on average, less dense clutches containing fewer nucleosomes and clutch size strongly correlated with the pluripotency potential of induced pluripotent stem cells. RNA polymerase II preferentially associated with the smallest clutches while linker histone H1 and heterochromatin were enriched in the largest ones. Our results reveal how the chromatin fiber is formed at nanoscale level and link chromatin fiber architecture to stem cell state.
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