福音：乙肝即将被治愈 FDA批准功能性治愈乙肝药物研究

Ernest

1 天前 来源：生物探索( }5 f) k) [. S

4 d/ P- `( i4 ^! d% r+ Q导读 中-国-是乙肝-大国，全国13亿人口中至少有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3，并且我国乙肝发病率还在持续上升。4月13日，美国生物技术公司Arrowhead Research乙肝RNAi药物ARC-520传来好消息，美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004，一旦试验成功或将可以功能性治愈乙肝。 " J1 x$ o0 l; J+ o. ]1 o" N! m6 H$ C( q
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在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。中-国-是乙肝-大国，据保守估计，全国13亿人口中有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3，而且我国乙肝发病率还在持续上升。5 Z0 F/ \- T" @- T

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慢性乙型肝炎（简称乙肝）是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。# f, `+ V; p) c" c

( f# d8 P9 P) c3 @/ r: F" ~* e在医学界流行着这样的一句话，自有人类以来，还没有谁能够解救了全球几亿病患者（乙肝患者）；因此谁发明了治愈乙肝的药，谁就应得诺贝尔奖和中国最高科技奖或人类文明进步特等奖。
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% s4 D* l6 y) @" p: f# _6 g7 q# Y去年8月，总部位于加利福尼亚州帕萨迪纳市的生物技术公司Arrowhead宣布公司开发的用于治疗乙肝的RNAi药物ARC-520取得良好研究数据。上个月，Arrowhead耗资3500万买进了诺华抛弃的RNAi项目，此外在2011年，Arrowhead以同样的方式买进了被罗氏放弃的RNAi项目。* t" \3 _9 J  d: l. R4 a8 \
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目前，Arrowhead公司有3种RNAi药物处于临床开发阶段，乙肝药物ARC-520是走的最远的一个项目；此外该公司RNAi的pipeline还包括一种罕见病药物ARC-AAT以及治疗肝脏疾病的一系列临床前资产。& j6 N) Q3 j. Z/ j8 _( h4 @
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Arrowhead Research 公司的pipeline
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4月13日，美国生物技术公司Arrowhead（箭头）乙肝RNAi药物ARC-520传来好消息，美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正处于II期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。
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Arrowhead计划在一个月内启动患者招募工作并启动该项多剂量IIb期研究；公司也正在与美国以外的多家监管机构合作，启动额外的IIb期研究。' j* z6 C5 a& x* ^& `

! L9 R0 }4 |( k5 l4 m1 TFDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究消息发布后，该公司股价应声飙升16%；不过到了周二（4月14日），受华尔街著名投资银行Jefferies & Company的评级影响，Arrowhead公司的股价（ARWR）应声下降6.63%至7.47美元。
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Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究，计划招募12例正接受恩替卡韦（entecavir）或替诺福韦（tenofovir）维持治疗的慢性免疫活动期HBV感染者。
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在研究过程，将按照2:1的比例随机分配患者，即其中8例患者接受静脉注射ARC-520（剂量：1mg/kg体重，每月注射一次，共注射3次），4例患者静脉注射安慰剂，随后对患者随访至少147天。
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( w4 T# r  }% ^+ r' s2 U主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度；次要目标是评估ARC-520的安全性、耐受性和药代动力学，并调查ARC-520对恩替卡韦和替诺福韦的潜在作用，以及其他探索性安全性和药效学目标。
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需要指出的是，ARC-520的临床推进在今年初遭受了一些挫折。2014年12月，Arrowhead公司向FDA提交乙肝RNAi药物ARC-520的实验性新药申请（IND），提出了一种平行设计的多剂量IIb期研究，计划同时调查2mg/kg和4mg/kg剂量的疗效和安全性。+ ^" T; C; @; g! E% w, b# U$ l# G" J
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然而，FDA在2015年1月通知Arrowhead公司暂停该药的部分临床项目，要求将ARC-520的剂量由原计划的2mg/kg和4mg/kg降低至1mg/kg。此外，FDA还要求提供更多的关于ARC-520单剂量治疗的数据，包括来自单剂量IIa期研究（1-4mg/kg）、正在开展的多剂量非临床研究以及Heparc2004研究的数据，以便更全面的了解ARC-520的潜在副作用。* R+ e5 Q3 [1 N" r' H2 t' U( z

/ B. P$ e( }3 a关于ARC-520：6 f0 d- y4 e# y$ @6 ?
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ARC-520是一种基于RNA干扰（RNAi）用于治疗慢性B型肝炎（乙肝）的药物，具有功能性治愈乙肝的潜力。ARC-520介入信使核糖核酸（mRNA）水平是乙肝病毒逆转录过程的上游，也是当前临床最常使用的核苷和核苷类似物标准治疗药物的作用靶标。6 o! y+ N# m) H- \- c; O

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. F: w; v, X; w0 j$ Q3 O$ rACR-520采用了Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统，其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，导致病毒无法增殖，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除，实现免疫清洁状态（immune clearant state），特征为乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或无血清学转换。
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目前，Arrowhead公司已完成了了I期单剂量递增研究，正在开展单剂量IIa研究和多剂量IIb期研究。