Cell热议：癌症免疫疗法的“中心法则”与“两大挑战”

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Cell热议：癌症免疫疗法的“中心法则”与“两大挑战”
( n! j* w- [) X3 S) {1 k. X作者：   来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2015-04-20   
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2 J* J2 @& M  C/ {0 x, {5 h2013年Science杂志评选出的年度十大科学突破中，癌症免疫疗法登榜首，这一年癌症免疫疗法在酝酿了数十年后终于确立了它的潜力：由于其临床试验出现了令人鼓舞的结果，因此科学家们欣喜不已。! F, `. u+ X' E
时隔两年癌症免疫疗法步步稳健，走出了令人侧目的一条道路，但其中还是存在不少问题，最新一期（4月10日）Cell杂志特邀了几位著名的癌症研究专家，探讨这一研究领域的进展。4 @- ?2 Z2 z+ |: E9 F0 h$ D
坚定支持者- C& n+ t; L7 I  a$ k# y2 a
来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的Suzanne L. Topalian教授是癌症免疫疗法的坚定支持者和执行者，也是这一领域数一数二的前沿科学家，她去年由于癌症免疫疗法研究上的突破成果，入选Nature十大科学人物。1 O3 ^/ r9 A( @8 e4 G9 @
她表示，今年一项研究通过靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，取得了不俗的表现。科学家们认为这些靶向免疫检测点分子，如CTLA-4, PD-1 和 PD-L1的药物是癌症研究领域的一项重大突破。
5 y6 \1 @- H- h4 G+ K然而Topalian教授认为“突破”这个词并不恰当，因为这掩盖了几十年来基础免疫学的研究进展和临床进展，这么多年来基础科学已经通过各种途径付出了努力，因此今天我们才能收获成果。PD-1途径在针对多种癌症类型方面的广泛活跃性验证了其作为共同治疗方法的作用，反驳了关于免疫性癌症治疗错误的观点。
1 {! @  G4 E8 S) l" }) L' h3 @去年美国食品和药物管理局（FDA）批准第一个抗程序化死亡蛋白-1（PD-1）的单克隆抗体：pembrolizumab用于不可切除或转移性黑色素瘤。基于早期关于“PD-1在T细胞反应负调控中的作用”的基础研究，大多数研究工作一直集中在阻断PD-1与其两个配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，主要用于癌症治疗，但也用于其他免疫治疗。7 V3 ]6 D/ ~* j
而现在的挑战是了解“非响应”肿瘤类型（如前列腺癌）的免疫抗性机制，以及对于“响应”肿瘤类型中，50%及更多的患者为何不能通过这种药物进行治疗。要探索联合疗法试剂的共靶向机制，需要多学科的合作，如免疫系统与遗传学、表观遗传学和代谢之间的关联。举例来说，肿瘤突变密度（一种免疫识别新抗原的替代指标）能与黑色素瘤抗CTLA-4，肺癌抗PD-1治疗联合，未来不同学科的科学家们合作，将能实现真正的“突破”。
# k( g3 _) [7 Z! N4 @# {% [0 q4 m$ z2013年Science杂志评选出的年度十大科学突破中，癌症免疫疗法登榜首，这一年癌症免疫疗法在酝酿了数十年后终于确立了它的潜力：由于其临床试验出现了令人鼓舞的结果，因此科学家们欣喜不已。
/ g: @0 _8 @. J0 J: D9 n" {/ ]时隔两年癌症免疫疗法步步稳健，走出了令人侧目的一条道路，但其中还是存在不少问题，最新一期（4月10日）Cell杂志特邀了几位著名的癌症研究专家，探讨这一研究领域的进展。
" w$ v: N* l1 F! Q* G2 A# _* P# k" }8 m来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的Suzanne L. Topalian教授是癌症免疫疗法的坚定支持者和执行者，也是这一领域数一数二的前沿科学家，她去年由于癌症免疫疗法研究上的突破成果，入选Nature十大科学人物。
5 z. _' {7 U/ v7 u她表示，今年一项研究通过靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，取得了不俗的表现。科学家们认为这些靶向免疫检测点分子，如CTLA-4, PD-1 和 PD-L1的药物是癌症研究领域的一项重大突破。# @3 ~$ r* f4 L, a- W0 n8 Z
然而Topalian教授认为“突破”这个词并不恰当，因为这掩盖了几十年来基础免疫学的研究进展和临床进展，这么多年来基础科学已经通过各种途径付出了努力，因此今天我们才能收获成果。PD-1途径在针对多种癌症类型方面的广泛活跃性验证了其作为共同治疗方法的作用，反驳了关于免疫性癌症治疗错误的观点。
! A4 g8 k  H7 |去年美国食品和药物管理局（FDA）批准第一个抗程序化死亡蛋白-1（PD-1）的单克隆抗体：pembrolizumab用于不可切除或转移性黑色素瘤。基于早期关于“PD-1在T细胞反应负调控中的作用”的基础研究，大多数研究工作一直集中在阻断PD-1与其两个配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，主要用于癌症治疗，但也用于其他免疫治疗。3 L; ]: f4 m6 W/ G1 f
而现在的挑战是了解“非响应”肿瘤类型（如前列腺癌）的免疫抗性机制，以及对于“响应”肿瘤类型中，50%及更多的患者为何不能通过这种药物进行治疗。要探索联合疗法试剂的共靶向机制，需要多学科的合作，如免疫系统与遗传学、表观遗传学和代谢之间的关联。举例来说，肿瘤突变密度（一种免疫识别新抗原的替代指标）能与黑色素瘤抗CTLA-4，肺癌抗PD-1治疗联合，未来不同学科的科学家们合作，将能实现真正的“突破”。
* x2 Z& p  i. d+ \7 f  c! f个体癌症免疫疗法
, {' X" q' B) h  O# M" p  B" R来自美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg教授是癌症免疫疗法研究领域的前锋旗帜性人物，他早在上个世纪80年代就开始进行研究，用刺激免疫系统的细胞因子对癌症进行治疗，迄今为止他发表文章无数，被引用次数达到15000多次。
2 j. `8 r2 y1 D0 O9 ^1 r2010年，Rosenberg教授发表了嵌合体抗原受体(CAR)治疗试验的结果，他们修饰了患者的T细胞用来攻击肿瘤细胞。之后其研究组又发表了过继细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT）方法的新成果，他们在一位癌症患者的免疫系统中找到了那些能攻击癌细胞中一个特殊突变的细胞，然后在实验室中培养这些免疫细胞，并将培养后的上亿个细胞注入回患者血液中，结果肿瘤开始“消融”。
  d! Z( G  A. M这一疗法引起了这一研究领域的轰动，而且真正把个体化的癌症免疫疗法带到了患者面前。Rosenberg教授表示，这种过继细胞治疗ACT方法能利用患者的淋巴细胞来对待他们自身的癌症，而且新疗法可适用于多类型癌症，为肺、膀胱和胃肠道患有黑色素瘤的患者，提供新的治疗希望。
5 Z. Y1 O& R/ W9 f# p但是对于大多数转移性上皮细胞癌来说，免疫疗法依然不起作用，最近的研究是通过深度外显子组测序，以及高通量免疫检测来治疗常见类型的癌症，从而识别出具有免疫原性的罕见体细胞突变。7 H  W9 `/ E2 T5 P4 d
Rosenberg教授说，通过ACT靶向这些突变，最终将能实现“个性化”癌症治疗，但这与许多制药公司的期望背道而驰——他们希望通过“一小瓶药”大规模生产治疗癌症。虽然这种方法能延长实体转移性癌症患者的寿命，但是对癌症整体死亡率的影响有限。常见癌症“个体化”免疫疗法也许需要针对每位患者研发出独特的药物（自体淋巴细胞），这也要求了药物生产极大的灵活性。
' W2 V" C) a/ f. p6 m0 L在Rosenberg教授的治疗案例中，Melinda Bachini2009年发现她患上了胆管癌，或称为胆道癌（cholangiocarcinoma），癌症已经扩散到了她的肝脏，她做手术切除了约三分之二的肝脏，但几个月后，癌细胞又扩散到了她的肺部。为了治疗癌症，她进行一个又一个的化疗，出现了严重的副作用反应，如恶心，失聪等。但她的癌症又再次复发了，她开始咳嗽。
7 T& n  L/ N4 m; k& U“我知道化疗还不足以杀死这些癌细胞”，她说。她拒绝了药物治疗。后来她在网上寻找临床治疗方法，找到了Rosenberg博士。
; w' E, q: u; J! J$ Q, {: `9 i4 X2012年，Rosenberg博士帮助她从肺部取出了肿瘤浸润性T细胞，然后进行培养，一个月以后，Bachini进行了化疗去除免疫系统的影响，然后注入了420亿个T细胞，之后她也接受了白细胞介素-2的药物治疗，用以激活T细胞。: y9 v! y: c% ~8 u& R" d$ b
这一治疗过程是艰巨的：化疗令她呕吐虚弱，并且掉头发，并且白细胞介素-2的治疗使得她只能摄入流体食物。但这些辛苦都是值得的，2012年4月，Bachini不再咳嗽了，而且身体越来越好了。. u3 R! b, O  d
癌症免疫疗法的中心法则
: \& Y/ F$ D2 ^# G来自纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心的Jedd D. Wolchok和Timothy A. Chan在癌症免疫疗法的基础研究和临床研究方面颇有经验，他们曾对转移性黑色素瘤患者联合使用作用机制不同的两种免疫治疗药物，并在研究中取得了初步成功，而且还首次提出了机体免疫系统可以清楚“看见”癌细胞。
8 H! F$ z9 G+ D# ]# }2 |" a# i在这一专辑中，这两位学者以“Central Dogma for Immunotherapy”为题，介绍了癌症免疫疗法的中心法则，并指出这种统一的概念能帮助科学家们未来进一步细化治疗规范和患者需求。
" @* @& ]$ _# m2 c) l9 O! w& ~; B6 o. \每个学生物的同学都应该熟悉分子生物学的中心法则——DNA转录产生RNA，RNA翻译成蛋白质。而且随着研究深入，我们对于调控这一中心法则的多个元素也有了进一步的了解，比如表观遗传，microRNAs的影响，以及转录后修饰，翻译后修饰等等。尽管这些机制错综复杂，但是分子生物学的中心法则最基本的内容是确定的，同样在癌症免疫疗法研究领域，也需要这样一个统一的概念，帮助规范化。
: d6 f6 k% z7 U5 O8 F6 o* dWolchok和Chan两位学者指出，近期癌症免疫疗法也有了自己的中心法则，“我们目前已经发现了免疫监控分子机制（Bob Schreiber研究组），而且研究表明肿瘤微环境中免疫细胞的数量和质量也会对多种癌症产生重要的预后影响。”此外，肿瘤中所谓的“乘客”突变，其质量和数量也会对CTLA-4或 PD-1途径阻断抗体的免疫治疗成功与否产生重要的影响。
7 e* z; @0 H, {$ Z通过这些新发现，科学家们提出了一个法则，那就是决定免疫反应基线的突变和免疫反应基线就是决定免疫增效治疗疗效的关键。正如分子生物学的中心法则一样，这一法则中也有许多影响因素，如细胞数量抑制，微环境和抗原呈现能力丢失等。但是这个统一的概念能帮助研究人员完善癌症免疫疗法，更有效的满足个体患者的免疫需求。
& y1 z, u) T8 w- w此外，癌症疫苗也是这一研究领域科学家们关注的焦点，近期华盛顿大学医学院的研究人员的一项临床试验的早期数据表明，一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。
, N+ C1 v, Z+ e6 w! ~: L$ u: l5 v研究人员首先测序了患者肿瘤以及健康组织样本的基因组，以鉴别出肿瘤细胞独有的突变蛋白即肿瘤抗原。然后，利用计算机算法及实验室测试，研究人员可以预测并测试出哪些肿瘤抗原最有可能激发有力的免疫反应，可以被用来纳入到疫苗中。
  V% f( l0 t! x研究人员将这些疫苗给予了那些接受手术切除肿瘤但癌细胞已扩散至淋巴结的黑色素瘤患者。这些临床研究结果为获得美国食品和药物管理局批准开展I期疫苗试验创造了条件。当然现在说疫苗是否长期有效还为时太早，但这项研究评估了安全性和免疫反应；确实没有一个患者有不良反应。6 m4 i' J6 A3 c( n/ u& H0 m
两大障碍挑战- |7 b1 ^3 U% n4 Y  T) ]
来自Genentech的肿瘤研究副总裁Ira Mellman 2011年当选为美国国家科学院院士，他在这一专辑中指出，癌症免疫疗法在经过一百年的起起伏伏，已经成为了治疗多种癌症的革新性方法。虽然目前还言之尚早，但是这一疗法已经在临床上表现不凡，比传统的癌症治疗方法显示出了更多的益处。而且最令人激动的是，这些成果大多数是临床实验结果，而不是实验室中的所谓“突破”。
' u: X8 _2 |5 L8 s2 i2 R) a同时Mellman博士也提到了这一领域的两大挑战障碍，“第一个就是这一研究领域在临床上发展的很快，而我们对于其背后的基础科学，以及作用机制了解的却很少。其二，我们用于评估治疗反应的机制和相关度的工具还处于初级阶段。”
, r2 [0 C7 @) F9 U* [' P这些问题至关重要，因为目前还只有少数患者通过癌症免疫疗法获得了最大疗效，更重要的是，临床上对于一些试剂，如抗PD-L1/PD-1的应答作用清晰明确，因此这也将有助于研究人员发现生物标记物，并利用这些标记物立即病患的变化过程。同时分析相关的临床反应也能为基础癌症生物学研究提出新见解，从而研发出更有效的免疫治疗组，提高疗效。
' _: G% ]" Y: J他说，“我们未来的任务就是深入探讨这些临床治疗方法背后的内容，用于确保这一研究领域在未来十年里能不断的取得实验室和临床上的进步”。
# H3 ?, J% I. ~& n. s而来自麻省理工的K. Dane Wittrup也介绍了这一研究领域的新进展和问题：
; x1 Q4 A4 J' c; s什么疫苗最能利用病毒或者肿瘤突变的进化弱点？静脉注射抗体在肿瘤内会依次接触到什么？什么信号导致了健康的稳态平衡变成了自身免疫疾病？天然T细胞嗜性是否能克服大分子药物传递过程中的物理屏障？我们的抗体库如何对治疗或者疾病发生做出反应？如何最好的结合先天和适应性免疫治疗？淋巴运输如何激活调控自适应免疫？注射用生物材料是否能获得有效的抗肿瘤免疫应答？. W/ g7 V% B7 Q; b0 s5 y
要回答这些重要而又复杂的问题，需要生物学、化学和材料学多学科专家的参与。未来跨学科的合作，以及对知识无尽的探索将是令癌症免疫疗法真真正正能应用于临床的关键。
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