细胞治疗 创新与合规能否兼顾

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细胞治疗 创新与合规能否兼顾

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2015-07-14 健康报•医生频道

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北京康复医院神经疾病康复中心 黄红云   清华大学玉泉医院神经外科  陈 琳

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. G: l' G0 u+ e% _  O最近国家卫生计生委下发通知，取消原第三类医疗技术临床应用的准入审批；明确了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术范围，而不在这两类技术之内的其他首批第三类技术，按照临床研究的相关规定执行。细胞移植治疗位列首批第三类技术中，此次未列在禁止类和限制类，临床科研人员应该怎么做——
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　　从国家政策管理上，细胞移植治疗等第三类医疗技术开展的权力下放到具备条件的各家医院，医疗机构成为本机构医疗技术临床应用和管理的责任主体，医院院长、科室主要负责人和技术人员，要为所提供技术服务的质量、安全等负责。我们认为，这是促进我国医学科学创新的重大举措。
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　　我国和欧美细胞治疗侧重不同
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/ ?# ~2 R1 R! `8 J! k3 K　　需要澄清的是，很多媒体在报道和解读这一新规时，误将“干细胞治疗”混淆到这批国家取消的行政审批中。其实今年刚出台的《关于征求干细胞临床研究管理办法（试行）》，是针对干细胞的管理规定。也就是说，干细胞治疗并不在国家允许开展的三类医疗技术目录中，与这次取消的行政审批无关。
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　　目前用于临床治疗的细胞分为三大类：第一大类为成熟和仍具有增殖能力的未成熟功能细胞；第二大类为间充质类细胞，包括来自骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞及其分类和培养的细胞，以及来自脐带、脂肪等间充质细胞；第三大类为全能、多能或单能分化的干细胞，如胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞等。前两大类细胞全世界从两万多篇基础研究到万例病例以上的临床研究，证实是安全的，且相当大比例的患者获益。第三大类细胞则因其成瘤性和分化不可控性而发展受限。
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　　至今为止，我国没有一家医疗单位把胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞直接用于临床治疗或研究，也没有一家医院把高纯度成体干细胞用于临床。0 r& z2 W" H, E1 \3 q1 Y1 q

9 u& Z' j0 ?. d* d8 F0 ?5 J; M1 O( s! m　　受各种因素影响和对这一领域的认识差异，欧美国家更关注和感兴趣的是做胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞的衍生品研究，我国的优势则是做功能类细胞和间充质细胞的临床探索。% e1 [7 J/ {( T5 S% b; V- X

: v. L/ U- g; \　　国际无统一认识和规则9 x+ G5 F# C6 g: e

- T0 j: x. |8 G  X8 K  R% |　　全世界各国对于细胞治疗并无统一认识，制定的法律法规也不尽相同，目前尚无被所有国家都接受的规则。) u) d! }) |  p) [& M

" }) [7 D0 h+ n( o2 u　　在我国，最早是原卫生部在1991年出台的卫生部流产胎儿制剂的规定，其中具体规定：“人胎器官、组织的功能性移植，按临床常规进行。”我国不同省市区按此规定制定了一些实施细则，如1999年北京市卫生局和物价局对临床脑移植的收费做了具体规定。2009年原卫生部公布了包括细胞移植治疗技术在内的第三类医疗技术目录和《细胞移植治疗技术管理规范》、《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范》、《脐带血造血干细胞治疗技术管理规范》、《造血干细胞（脐带血干细胞除外）治疗技术管理规范》、《组织工程化组织移植治疗技术管理规范》。2015年卫计委发布《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》、《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》。
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　　国际上则有世界卫生组织人体细胞、组织和器官移植指导原则（草案）、国际神经修复学会中国分会发布的中国神经修复细胞治疗临床规范等行业规则。0 L. @1 y! X$ F7 J# |% g& b3 f: H4 j( [

5 I7 y. A! h0 Q4 f　　发达国家都有自己的细胞治疗管理规定，日本的相关规定具有代表性。如日本实施再生医疗备案监管制度，按照风险大小采取细胞分类管理。I类（高风险），包括ES/IPS细胞、转基因细胞、异种细胞，医疗机构需向厚生省提出计划，由特定认定再生医疗等委员会审批后方可开展；II类（中风险），包括成体干细胞、异体成体细胞，审批后向厚生省备案；III类（低风险），如自体成体细胞审批后可开展。
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& b; z0 A, w% y  e2 M　　应在政策保障下选好创新方向
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1 H, }% P2 [- Y1 E. R4 h( F　　细胞治疗作为一项新技术，国家的政策和法律法规支持是创新的制度保证。首先，我国已具有这一必需要素，这是我国的制度优势；其次，部分专业已制定了行业技术标准或规范，这是确保临床细胞治疗安全、有序、有效开展和实施的技术保障，这是我国的专业管理优势；再者，已有一批细胞治疗重要成果的论文发表在世界主流专业杂志上，这是我国的技术应用优势。事实上，即使不刻意规定，医疗机构一直都是医疗技术临床应用和管理的责任主体，而在目前医患关系不容乐观的形势下，医疗机构承担主体责任的意识和能力已经比较强了。
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　　根据通知精神，细胞移植治疗应按临床研究相关规定进行管理，如功能性移植临床研究目前仍遵照卫生部流产胎儿制剂的规定。我国已具有功能类细胞和间充质细胞治疗研究优势，国家新政又为这一领域创新提供了制度保证，因此专家们应审时度势，不应满足于该领域研究的一般回顾性临床总结，而应积极进行合乎伦理准则、技术路线清晰可行的高水平前瞻性细胞治疗临床研究，使我国能保持这方面的创新优势。
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勿将干细胞治疗概念扩大化
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! c. \. {! d' S, t　　干细胞是一种未充分分化，具有自我复制能力和发育成各种组织器官或（和）人体的潜在功能的多潜能细胞。根据干细胞发育阶段可分为：胚胎干细胞和成体干细胞；根据干细胞发育潜能可分为：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。
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　　在体内，干细胞多保持静止状态，但在体外，干细胞大多混在所分离组织的细胞群中，含比通常在百分之几甚至零点几，这种含有小量成体干细胞的细胞群常被误称为成体干细胞。如最常被误称为成体干细胞的单个核细胞（来自骨髓、周围血或脐带血），是一个混合细胞群，其中60%左右是淋巴细胞，40%左右是单核细胞，成体干细胞仅占不足1%。
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: x# g2 N* v3 C3 c' `! u: k2 f　　另一个最常被误称为成体干细胞的是来自脐带的间充质细胞，这一混合细胞群中主要的细胞是类似于纤维母细胞的间充质细胞。这些细胞群中无疑都含有少量成体干细胞，体外给予特殊培养条件后，这些成体干细胞能分化出人们所期望的功能细胞，如骨、软骨、肌肉甚至神经样细胞。' m: _8 w' H$ c( `5 L$ K; n! d/ X

# A5 Z, Z% H& e% Q　　从流产胎儿脑组织提取的混合细胞也常被误称为神经干细胞。这一混合细胞含有1%左右的神经干细胞，大多为神经祖或前体细胞和成熟细胞；从细胞类型上看，主要是神经元、星形细胞和小突胶质细胞。这些混合细胞中成体干细胞在体外显示出的特性，并不是其中大多数细胞都具有的特性，显然用这种只占1%的成体干细胞来命名整个细胞群是错误的，也有失得当，已造成政府官员、媒体、商业公司、大众，甚至学术界理解上的混乱。5 o. E) `! V, I7 B& x, @, ]
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　　今年刚出台的《关于征求干细胞临床研究管理办法（试行）》，是临床试验的管理规定，而造血干细胞以外的其他干细胞治疗并不在国家允许开展的19项第三类医疗技术目录中，与这次取消行政审批没有关系。5 h* r" A1 }  }' R
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　　管理规范是创新的基石# L0 ]0 m* @  Y1 K

/ `0 n1 J+ h, l　　新疆医科大学第一附属医院院长  温  浩
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0 R- G) T* @% x- b" w& ?　　日前，国家卫生计生委网站发出通知，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，对限制类技术实行备案制。备案制是未来高新技术准入和监管的发展方向，这让我们看到一个既鼓励大家做事又注重管理、敢于担责的政府。
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　　我认为，备案制比准入制有更加积极和进步的一面。政府把门槛设定好，负责制定好标准和规则，如对相关硬件、人员资质、标准等予以备案，医院自主担责运行，政府主要负责做好事中、事后的监管工作，而不是一开始就规定谁能做谁不能做。这是党和国家提出的“大众创业、万众创新”的具体体现之一。另外，实行备案制，绝不应该是谁有想法和能量谁就任性地做，而是谁具备规范和伦理把关谁做。受试者的安全、知情权和满意度自始至终应摆在最重要的位置。
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% P; }, ^0 m3 j! P( i, z" S　　备案制对医院来说既是机遇，更是挑战。医院内部必须有一个符合国际或国内标准及医学伦理的管理规范和流程，这是高新技术引入临床应用的基石。我院正是基于10多年的做行业标准、技术论证、伦理审证实践和探索才有了底气，也乐于接受各方的科学监管，医院管理和动物实验的国际标准和持续改进均在我院实现。
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9 t; _  p8 S) D" G( f9 p. i　　首先，我们自信医生不会直接在人体上做实验，因为大家已经接受了10多年的伦理熏陶。我院做了10年的动物和项目的伦理审查工作。原来科主任或项目申报人常找院长告状，认为伦理委员会不让他的科研项目通过，就是不支持做科研。我说：“你错了，是伦理在帮助你更好地做科研项目的设计和顺利结题。”现在再没有人找院长抱怨了，因为大家都知道伦理论证过不了关，什么科研或技术论证在院内都是被禁止的。: l% x1 Q' l# f: E
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　　2008年，我院动物实验中心获得了AAALAC（国际实验动物评估和认可委员会）的国际认证，全球已经有几百家制药和生物技术公司、大学、医院和医学研究机构获得了该组织的认证，这是向公众表明你这家机构在教学、实验和研究方面遵照国标规范、人道地对待动物。现在，我们做任何一项动物实验都要进行伦理审查。比如，科研人员提出做某一临床实验要用40只比格犬，这个数据是怎么来的？为什么非得40只？有无可替代品？用大鼠行不行？在实验中，是否保证了动物的基本“福利”？是否用到呼吸机、气管插管？术后如何抗感染？这些问题都要审查。
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, |/ O; b! l$ |( [% [" |　　我们从基础研究、动物实验、人体实验、临床准入等一系列过程，都有国际标准予以约束，不规范就取消你的认证资格，所以我坚信我所在医院的各研究团队无论是自主或是多中心协作，临床研究一定能做得规范，经得起各种现场考评，更对得起为人类医学发展做出奉献的受试者。
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　　备案制的路要走好，政府还要打造好让大家信服的“中介”裁判队伍，保证监管评价公开、公平、公正，跟得上创新创业发展的要求，监管之后要将结果在政府网站上公示并接受各方点评和监督。（吴卫红整理）- X) [3 R& J4 p3 p4 O/ p# X
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　　先把公示机制建立起来
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$ q! X& h, e( {1 Z　　北京地坛医院  蒋荣猛' R2 M0 t- c) g# G

- z- C' h- ^4 E; ^4 O* T  G9 A2 u　　尽管大家对取消第三类医疗技术审批反应不一，但今后医疗机构除了加强医疗技术开展过程和结果的管理外，还要建立备案和公示制度则是不争的事实。而作为公众，我们最关心的是如何保障这类医疗技术临床应用的质量和安全。7 ]4 f! V% D* J8 e- Z5 W# L
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　　从《限制临床应用的医疗技术（2015版）》列举的十几项技术看，开展这些技术的确需要一定条件。9 [; l$ Z6 R& S2 J) J5 r
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　　许多国家要求医院必须每年发布年度质量报告，在网上公示。单从公开、接受社会监督的角度来看，即便对常规医疗质量管理，我国还没有涉及这一块，更别说是第三类医疗技术了。取消行政审批，这是好事，但需要做的事情还很多。因为放开并不意味着任何医疗机构想开展就可以开展。8 a9 P2 j, p& i. W* F, l4 P( V7 E2 L

0 T, Z- y5 {, h# d& S! s　　因此，很有必要先公示一下已经开展第三类医疗技术的医疗机构名单以及他们开展情况的自查报告，包括诊疗病例数、适应证掌握情况、临床应用效果、并发症、合并症、不良反应、随访情况等。借此机会，还可建立医疗机构医疗质量公示制度。
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