PNAS：隐藏于HER2阴性乳腺癌中的HER2突变

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PNAS：隐藏于HER2阴性乳腺癌中的HER2突变- p2 V+ M6 C' K
来源：医脉通 / 作者： / 2015-11-25
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近期美国科学院院报发表的一篇研究显示，HER2错义突变并不能导致基因扩增或蛋白质过表达，因此往往被归为HER2阴性。目前，关于HER2靶向药物能否作用于此类突变的研究正在进行中。
* I7 R2 T9 B1 D* k据近期发表在美国科学院院报上的文章称，并非所有的HER2基因都会造成癌细胞的增殖与扩散，因此这种突变也不能用来预测HER2靶向药物是否能够产生缓解。
$ m! R1 K9 i: H  V9 `6 f大约5%的乳腺癌患者携带HER2错义突变，错义突变一般发生于无HER2基因扩增的情况下。与大多数HER2基因不同，错义突变不会引起蛋白质过表达，并且因此会被FISH或免疫组化分析归为HER2阴性。
) Y5 _1 S$ y. r- m! X0 y, R5 ^, u0 U为了确定HER2错义突变能否作为目前已获批治疗HER2扩增乳腺癌的药物的靶向，来自约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel癌症综合治疗中心的研究人员将7种在人类乳腺癌中发现的错义突变导入正常和癌变的人类乳房细胞中进行研究，这些细胞都不能过表达HER2蛋白或者存在基础HER2突变。# S" s. |% `! T8 n$ T
通过应用基因组编辑技术，研究人员发现大部分HER2错义突变均不会产生目前可检测的肿瘤突变。但是有1种错义突变——HER2 V777L能够增加生化通路的激活，同时在PIK3CA突变的情况下，能够增强体外细胞的迁移性。
9 l% t# A0 e! f: E) RV777L突变在体内不会改变细胞的致瘤性，细胞增殖检测中也不能增加HER2靶向治疗的敏感性。所有错义突变均不能增加肿瘤细胞在小鼠体内的成瘤性和迁移性。
& v- @; I6 o9 c9 |4 n0 T据研究作者称，结果显示HER2错义突变具有独特的功能性，且需要额外的致癌基因才能影响肿瘤细胞表型。仅有HER2错义突变可能并不能作为可靠的HER2靶向治疗的预测因子。该假设目前正接受一项基因组指导的临床试验的验证。研究作者，Sidney Kimmel癌症综合治疗中心的科学家Ben Ho Park博士介绍道。
5 ?5 i, c9 E7 a$ i% O6 K5 V3 S* Z. {+ |“与HER2扩增或过表达相比，对于HER2错义突变的了解相对较新。”Park指出，“目前关于类似赫赛汀等靶向治疗是否对此类突变有疗效的研究正在进行中，但是这并非是标准治疗方案。”7 l) W7 d& [  K  d5 R; r$ A) E4 z
HER2阳性患者往往接受靶向药物的治疗，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等。然而由于HER2错义突变往往存在于HER2阴性乳腺癌患者中，因此目前尚不清楚这些靶向药物能否作用于这类罕见突变。
4 {! f* T8 V8 k据估计1/5乳腺癌患者携带HER2扩增基因。异常的拷贝数增加与全基因组过表达导致癌细胞中存在过多的HER2蛋白。错义突变与标准HER2突变不同，只是一个核苷酸被其它核苷酸所替换。这种突变比较罕见，但是据估计，美国年新增的21000乳腺癌病例中，10000例可能携带HER2错义突变。
, n& V% {/ J7 u# p8 g* U1 p过往研究显示一种HER2错义突变（L755S）的过表达能够造成拉帕替尼耐药。但是Park团队发现在他们的实验细胞系中，该突变活性处于正常水平时并没有拉帕替尼耐药的现象发生。研究者指出，该研究的结果对于临床实践具有重要意义，因为携带正常表达的这些突变的乳腺癌患者有可能依旧对拉帕替尼敏感。
% \, j2 J) [" i4 j关于HER2靶向药物对HER2错义突变疗效的研究还在进行中，Park讲道，关注肿瘤基因是否对靶向治疗有应答“将能帮助我们理解怎样才能更好的针对突变进行靶向治疗。”  e8 ~, S8 L: C0 K
原文编译自：Missense HER2 Mutations May Not Respond to Targeted Therapies. Onclive, November 24, 2015" K9 }' \9 K& f& y+ K* A" h4 X, \