肿瘤研究百年大事记

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（Milestones timeline for cancer research）$ ^  z- Q2 v9 u  M
( @- v: K% [% V' E
1889    seed and soil hypothesis - j/ E* R2 l: v$ n9 C! G0 t
           种子与土壤假说: m# |4 d3 W! Y$ M1 ?  `
1890   cancer as a genetic disease; i4 w& |* |0 d, S! G
          肿瘤是一种遗传性疾病
5 D- t( D$ K3 w& f7 m) h' i1 M1909   immune surveillance" U4 o+ o9 a/ f) e9 z! g, _
          免疫监视
0 Z) M$ J8 _' b  }7 [, ~" J1910   viruses and cancer
# k2 d( ?7 Z) Z% n0 t0 A2 M1 b          病毒与肿瘤
" z6 ^2 V4 _1 _9 t1915    hormones and cancer
( {; H( U- S  O, ^! m2 k           激素与肿瘤
' J) v5 |  F2 @& B9 I2 U, e1937   cancer stem cells( x" {6 @" m5 t# _0 j
          肿瘤干细胞
! Y. |5 k' o4 B1939   angiogenesis
6 o& |" q3 t0 X" n0 E+ i          血管发生) f, ?, k. @& o: J' w2 m( D  m
1950   smoking and cancer
' x& T* s: P2 u' ?+ n          吸烟和肿瘤4 c, z  f( i1 l, p* e! c, J* l! X
1953   two-hit hypothesis
4 G/ n8 `: R) G          二次打击学说
% ^8 d0 g% N2 z' l6 m1960   chromosome translocations
0 I5 }; f" V' C          染色体易位" c) A% v8 A# Z( F
1971   tumor suppressor genes
/ y9 C, p! V4 I$ j0 C          肿瘤抑制基因2 ?" N- f& J2 F
1972   apoptosis and cancer
. W4 m" N- j3 e! o          凋亡与肿瘤
1 {; E2 k$ j" \. u( w% }5 t4 `1975   tumor microenvironment
( K+ ?# N" F3 b. X8 P) E6 }; }5 r, B7 O          肿瘤微环境
6 g9 K& Z" }* `& Y4 V1976   clonal evolution and mutilstep tumourigenesis  
/ i! e$ s3 d* b4 y7 r          克隆演变与多步骤肿瘤发生  
$ \' f8 q8 J7 n       cellular homologues of viral oncogenes
! E5 o2 o' B) a+ P5 R+ P          病毒癌基因的细胞同系物
- ~" L8 h7 r+ A6 G: J1978   oncogenes encode proteins that regulate cell growth
% `: q3 h) y2 Q! |! s" C; Y; ?          癌基因编码蛋白调控细胞生长
, t( R4 G# Y) t; R' Y9 z  |1979   first human oncogene$ H0 g5 @- U% C2 |! r+ G/ D
          第一个人类癌基因3 e$ J: w" m& a, t; X3 F. g+ @/ u
1983   oncogene co-operation  
6 ?0 C; D& [& W- @( b9 c1 B- r          癌基因的互相合作   
7 ]% o! I, t7 y; h# U       cancer epigenetics : o- l; Q  u4 F2 a* u5 X) v
          肿瘤表观遗传学
+ _- R4 J+ f8 A; `1989   cell cycle and DNA damage checkpoints
. q4 ~; b% A( c. u          细胞周期和DNA损伤检查点
. q2 L, g$ E* |0 V" I1990   genetic basis for cancer predisposition; M2 i& }, m/ r3 e
          肿瘤易感性的遗传基础
* B; l4 R  b5 G8 J5 z* s/ p! T       mechanism of genetic instablitily in cancer/ p4 _$ E+ d4 b1 G
         肿瘤遗传不稳定性的机制
8 Z" b# a+ w( f, U, Z* `1999   cancer profiling
3 C# j0 ~! X, k- J1 u          肿瘤谱   
# J' }# ~$ m' E% ~' ?2 |2001   targeted cancer therapy7 Q& X* V9 [1 o' y3 B' U  e
          肿瘤靶向治疗

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2 o. {6 \# a2 C; v3 ?8 W, s* [  O% u6 Q
里程碑1
# h7 t) J6 n. [     1889年 Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说
+ K4 ]5 }. ?/ M0 `. P9 [    决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生——Stephen Paget的思考，并于1889年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了735个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。8 [, v* E, b$ ?
     虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在1980年，Ian Hart 和Isaiah Fidler使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和Fidler做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。* c! B# K7 p' D8 D! Y
   “种子与土壤假说”：肿瘤细胞好比种子，种子撒在土地上，只有在适宜的土壤里才能发芽生长，肿瘤细胞也是这样。（when a plant goes to seeds, its seeds are carried in all direction, but they can only grow if they fall on congential soil.)
6 J, Q+ K8 w2 i9 |( v9 t

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0 F) c" s, O& K' ^/ t1 ~$ O3 {$ t# t0 X: _7 p  E
里程碑2
  k& R! B3 e+ Q. n) j) w& E1890年 Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病7 O4 R0 [1 v) H* _2 F
     癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890年，David von Hansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。: o6 g; t0 @- z( q3 N: d
     在20世纪初，zoologist Theodor Boveri研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。
. X0 e, ?' T4 v+ t    同时，Boveri还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960年Ph染色体的发现使此观点得到了更大的支持。
/ n& e% H# k5 s4 S) y$ ?% x7 R& R7 q     与Boveri假说密切相关的观点是在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。首次证明癌症细胞基因组不稳定的是Robert Schimke和他的同事，他们发现癌细胞的耐药基因易于发生不稳定扩增。目前该观点已经广泛接受，染色体不平衡、突变率增加和其它形式的基因组不稳定都和人类癌症的发展有关。
: J6 w9 f( G% u  R* X- B    随着研究的深入，我们正在试图解释von Hansemann的设想，即：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。
4 E& _" E: |& T6 R4 @+ d: CTheodor Boveri

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里程碑3" Z8 Y) i! M6 t% e+ }  X0 {7 {
1909年 Immune surveillance 免疫监视
# J; K/ k" H8 p     免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身。Paul Ehrlich深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于1909年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。但是试图开展的免疫治疗却没有得到Ehrlich设想的那样成功。在1957年，Richmond Prehn 和Joan Main证实并得出结论肿瘤免疫只对化学致癌物引起的肿瘤起作用，对自发产生的肿瘤却无效。从此，开始了这方面的大量研究。Harold Hewitt及其同事对这些研究做了总结认为自发性肿瘤是非免疫源的。此外，Osias Sutman在1974年的报道提出在化学致癌物引起的肿瘤中免疫监视有效是不正确的。然而，Aline van Pel和Thierry Boon发现预防接种可以引起肿瘤特异性免疫反应，这使肿瘤免疫的研究得到了重新振作，但是他们没有得到有效的免疫反应。Pierre van der Bruggen从技术上得到了突破，并证实肿瘤抗原能激发肿瘤特异性免疫反应。
* f2 o2 F/ D3 \: s! ?5 G    2001年，Robert Schreiber重新开始了免疫监视的研究，认为免疫系统对肿瘤细胞产生了一个选择压力或者免疫编辑，造成免疫源的减少最终逃离免疫介导的根除。最近，Gerald Willimsky和Thomas Blankenstein提出在老鼠中散发性肿瘤不是失去了免疫源性，而是产生免疫耐受逃离了免疫根除，但是，和肿瘤生长相关的模式仍旧没有明确。/ N( y; n% ~# C4 R0 r# I- v
    然而，Ehrlich的设想仍旧鼓舞着肿瘤免疫领域的研究，特别是对作为肿瘤治疗中一个有潜力的免疫治疗领域。
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* b6 |( n: t: Y% S& y
! @- ^, w$ }: W: V  N) O2 U
里程碑45 A8 c+ P, G) L& j  n
1910年 Viruses and cancer 病毒与肿瘤 From hens to eternity ! D- ~+ g& Z' ^, B! `
     病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。, n* K! P9 |% u7 z% Q3 H8 [- o( P
    Peyton Rous公认是该领域之父，他的突破性工作始于1910年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到1966年，在他77岁时，Rous才因该研究获得了诺贝尔奖。1969年，Robert Huebner 和George Todaro开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。虽然他们的观点并不完全正确，但是，他们的工作促使了第一个逆转录病毒致癌基因src的鉴定。 因此，这些突破性工作为癌症领域的其它发现铺平了道路。
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里程碑50 i) Z1 \, d/ D1 g& m5 k0 _
1915年 Hormones and cancer 激素与肿瘤
9 Y3 c! h  M3 m2 z2 ^    激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，已经经历了一百年。虽然现在我们知道激素可以好几种癌症，但是对雌二醇和乳腺癌关系的研究就产生了很多重要的里程碑。
6 ?; _5 X3 q0 e6 ?; \    1915年，Abbie Lathrop 和Leo Loeb首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义，但是，直到八年之后，Edgar Allen 和Edward Doisy才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。接下来的25年中，Abraham Lilienfeld等人研究了女性生殖系统和乳腺癌的关系，提出雌二醇是一种致癌物。Elwood Jensen于1958年发现了雌二醇受体（ER），1971年他的一项研究（肾上腺切除术对人类乳腺癌影响）是该领域的一场大革命，提出抗雌二醇符合物可以作为避孕药，并促进了制药业的发展。Michael Harper和Arthur Walpole于1967年研究并详细描述了ICI，46，474（它莫酚）等避孕药，但是直到V.Craig Jordan的研究才使这些药物被临床采纳。1992年，Bernard Fisher及其同事对它莫酚作为乳腺癌外科手术辅助药物的研究才明确了它莫酚可以预防人类乳腺癌的发生。从此，它莫酚作为不同肿瘤类型的选择性用药纷纷展开，这些药物的成功发展是该领域中的第一个里程碑。

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( T8 e0 K0 L; N9 c

8 `* v! v& x( f里程碑6
) l2 O( K  d6 l5 T1937年 Cancer stem cells 肿瘤干细胞) R1 t: v& t  e3 `1 c6 a
    虽然肿瘤干细胞的观点到20世纪60年代才得到广泛认可，但是直到20世纪90年代中期才分离出这些细胞。我们对CSC的多数理解都源于造血恶性肿瘤的研究。1937年，Uacob Furth首次提到了CSC，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。Robert Bruce和Hugo Van der Gaag运用集落形成实验（CFU-S）使CSC的概念明确化。然而，直到1994年，John Dick及其同事分离并纯化出了CSC。目前对实体瘤的研究使CSC的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的CSC。目前，我们正在努力阐明CSC的调节机制。
* m4 d  }9 M  |: ^) C- M- {John Dick

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8 f0 h* P( ]# I+ ^+ G* |. p

3 M! \" r" r8 Y0 _' [9 r, m0 S里程碑7
8 k% s- @4 [4 T6 L1939年 Angiogenesis 血管发生# P& X1 T( D) ?) q1 C% }& S/ J
    1939年，Gordon Ide和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现肿瘤可能会产生一种血管生长刺激物质。1945年，Glenn Algire等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。1968年，Melvin Greenblatt和Philippe Shubik证实Ide提出的血管生长刺激物质确实存在，而且在理论上也能鉴定出来。Judah Folkman等于1971年从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，Napoleone Ferrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。2 M5 }* ?4 I1 }7 k( R* ^3 e" Q
Judah Folkman
7 u, `2 ?$ O# q$ m

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里程碑83 G9 t' i) v& C0 H+ ]0 Q( I) A0 j, O
1950年 Smoking and cancer 吸烟与肿瘤5 u1 T& O) Z2 e5 X/ H5 _
    20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，尽管这些数据无可争辩，但是世界有10亿男性每天都吸烟，但是每年死于肺癌的男性只有1.2百万。

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里程碑9" Z1 I$ M2 e9 l. [& |+ u) [2 v
1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说+ c2 x6 X. g; W& P
    20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心（见里程碑2），病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling认为至少需要大约七次突变，1957年，Peter Armitage和Richard Doll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到1971年，Alfred Knudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展