“了解肿瘤，关注肿瘤干细胞”-No. 2010-1-（1）

饶冠华

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试行第一期活动： 9 R& u3 Q2 Y* j) ]2 K
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No. 2010-1-（1）
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讨论话题：“肿瘤的起源事件可能包括什么？你认为哪个最初事件是最重要的？”3 ^# p+ D4 V% `& _- p

/ ]4 x4 ?& V9 _3 N. @% v活动时间：2010/01/28~2010/03/075 m! V$ }/ t/ r# |, y
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引言：目前，癌症发生被认为是一种多步骤的过程。癌发生往往以4个连续的阶段为特征：始发突变、促癌、演进及恶变。在始发阶段，处于分裂期的细胞由于受到外界环境的干扰或者刺激，导致DNA发生突变并进一步导致增殖异常。生长抑制的突破往往给后来进一步恶化产生有利的条件。4 @( `: N) M5 v$ j/ L* e
     那么，问题是：生命体对细胞的生长调控往往是网络式的结构，也就是说多方面的，单纯某个细胞的基因突变往往会被修复或者自我启动凋亡程序或者被微环境诱导凋亡。那么你觉得细胞如果要逃脱这种限制，都需要发生什么一序列的事件？这些事件中哪些是限速步骤（就跟酶催化反应中的限速酶一样）？如果有基因突变，那么这种突变是发生在那个阶层的细胞？高度分化的细胞？祖细胞/前体细胞？干细胞？欢迎大家回帖讨论！

张也行

我感觉突变当然是先从癌基因和抑癌基因开始的。但是就像你说的，细胞的调控是一个网络， 不知道这些基因之间是否有某个通路把他们连接到一块。期待这方面的研究... ...! e' P- w$ \2 P8 K; l4 j" `" t9 M+ S" m

! q1 b7 h3 U5 t; ^突变是发生在那个阶段的细胞？
. i) P+ w* v% Y8 c" j) v我感觉应该是比较老化的细胞。因为，细胞越老，时间越长，那么细胞的基因损伤，发生突变的可能性就越大。那么癌变的可能性越大。
6 {' |8 O, Y; d% y# F  t  K" {  G另一方面，或许有人会说干细胞（包括ES细胞）和肿瘤干细胞非常相似，而且是那种令人不安的相似，就像iPS细胞，分化程度越小（比如NSC），被重编程ES-like cell（未必就不是cancer stem cell哦）的效率越大。但是这是在体外。而在体内，有所谓的niche，所以不像体外那样易受影响。
* _# b4 W' _( _8 R/ g6 g3 S所以，我感觉还是分化程度高的细胞更易癌变，一个事实是老人更易发生癌症。当然什么都不是那么一定的，有些人遗传上有一些缺陷，比如免疫上的缺陷，也可能很小的年龄就得癌症。1 ]% A2 v9 T( c3 u7 K/ J- ~
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欢迎大家讨论，请各位老师，师哥，师姐批评。

marrowstem

分化程度高的细胞一般寿命很短，很快被替代掉了，积累不了突变，而干细胞却可能是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。

张也行

分化程度高的细胞一般寿命很短，很快被替代掉了，积累不了突变marrowstem 发表于 2010-1-28 21:52

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我觉得不是，因为正是这些本应该被替代的细胞反而没被取代才导致了癌症。而干细胞虽然和癌细胞相似，但是机体内还是被保护的，反而是那些分化的细胞更暴露。

marrowstem

继续讨论肿瘤细胞的起源 ：; p/ K$ `  T  `- u% y# R
    表面上确实你说的是有可能，但这种表面现象背后隐含的事实更可能是如下的考虑 ：      _* E1 k; d7 o5 G1 z! Y4 v1 S$ i
        首先，肿瘤发生在某个细胞上，需要这个细胞具有不断分裂的能力，而且该细胞的基因突变不会因为组织的更新而丢失。
2 ]0 @) m4 i* }$ O* N% ]) [4 t        其次，发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内。这样看来，高度分化的组织特异性不会是肿瘤的始作俑者，因为他们终究会走向死亡或凋亡，而具有长久活力的干细胞则很可能是肿瘤发生的真正元凶。
$ p# _5 K1 h+ f* ]; x4 p8 L; B           在一些细胞替频率高的组织中（如肠道和皮肤细胞），存在着干细胞来及时补充衰老或受伤死亡细胞的系统机制。这样的系统看起来极为复杂且没有效率。如果生物体内所有细胞都能在需要时增生、修补受伤的邻居，不会是更方便的多吗？表面上看来或许如此，但事实上此也会让动物体内的所有细胞，都可能转变为癌细胞。

张也行

是的，“事实上此也会让动物体内的所有细胞，都可能转变为癌细胞。”' W, h3 h! w& o
但是，我觉得你说的“高度分化的组织特异性不会是肿瘤的始作俑者，因为他们终究会走向死亡或凋亡”值得商量：想想iPS细胞，在一个细胞中的仅仅四个因子发生变化后就能重编程成近乎全能性的ES-like cell，同样，如果一个高度分化的细胞的某个基因（不仅仅是癌基因和抑癌基因，也可能是癌基因或抑癌基因下游调控的基因）发生变化，也可能变成能无线增殖的细胞。也就可能变成cancer cell。不知你怎么看。

marrowstem

个人认为iPS这种现象在体内不会存在，不然机体必死，进化变成了退化。3 e& d* Z7 t- X& U9 v9 l% n& x* v
虽然在理论上有分裂（细胞分裂）就有可能产生革命成功的机会（突变致癌），但在事实中本人同样认为这种机率不可能存在或有发生的机会 ：, ]3 W% u0 }: Q" _
1、正常细胞的癌变不是一次突变就能发生的，一般认为需要四次以上的突变积累。
; v0 @+ o: b1 g- U! R% l0 \% v/ a2、细胞周期有严格的控制机制来阻止异常细胞的产生和机体有精确的机制来及时清除异常已生成的细胞（凋亡和免疫细胞的kill)。4 o) Y' A+ Q$ L# x, V" N
3、分化的细胞如果容易一次突变就能恶性质变，那么癌症的发生就不会是小概率事件。
+ @0 C. z5 a- O- B% B  _  {9 n0 f! k4、而干细胞却符合癌变基因的理想萌生处和持久的载体这样一个角色的要求。

syapxlg

个人觉得在致癌的启动阶段，由于干细胞受到保护和更精确调控，突变来的很不容易，要长期的积累和回复，相反成体细胞特别是低分化度的细胞更有可能成为药物环境致癌物的靶标，也就是体内IPS，虽然并没被证实，如肝脏致癌中的肝实质细胞致癌的假说。

饶冠华

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最近要年终工作汇报，有点点忙，所以来网站溜达的时间不会很多。很高兴张也行和marrowstem两位站友参与这个讨论。
3 r, a1 u$ H, H! P发表一下我自己的看法：
( Z# e6 @5 C& i0 W/ G& A+ A: e0 z1.关于细胞起源，我认为处于中间阶层的祖细胞/前体细胞突变形成肿瘤的可能性会相对大些。
# S2 B' e2 Y7 x原因有二：1）前体细胞生命周期比终端分化的细胞要长，并且具有分化的潜能和去分化的潜能。2）前体细胞/祖细胞细胞数目要比干细胞数目多，并且能接触的微环境更加开阔，这也为诱导突变打下良好基础。（关于前体细胞突变成肿瘤干细胞曾经在2006年nature letter上有过报道，关于白血病AML的研究）
6 o) o; }  s% U" [. N, P; w当然仅仅有这些并不足以产生肿瘤。
# M" q4 Z2 s9 n; a4 o- u/ j2.关于微环境，我认为初始的有效突变事件往往是发生在机体环境不稳定的情况下，并且免疫力下降或者机体监控网络注意力转移的时候。比如人生病的时候，病毒感染，经常喝酒，抽烟等等...在这些情况下，机体的监控重心被转移到其他事件上，突变的细胞才有可能逃脱微环境的追杀。' s) B7 N9 a2 c
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所以我认为肿瘤起始细胞的产生必须至少同时具备“微环境的异常”和“产生突破生长限制的突变”两个条件方可小成。
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1 ?  m! E% Y: I8 m7 L& _8 {% S以上仅当做抛砖引玉，希望大家继续讨论，发表自己的见解。

饶冠华

回复 9# 饶冠华 6 \% r" @+ [; j$ c" Q& r" R* i1 K' j

1 I( D2 d; D. N- D7 ^' d+ m' B简单地打个比方，这就好比犯人要越狱一样，往往仅凭一己之力是没有办法和强大的防御措施相抗衡的，只有在其它事件的协同作用下才有可能成功越狱。比如：监狱起火了，或者停电了电子监控措施失效....等等，这时候，再看看犯人是否足够强大，能不能摆平面前的一些困难....比如会开锁啊 能否干倒几个police....