肿瘤起源“胚胎残余or去分化”

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回复 13# tainlangxing . s  M! X! J2 s

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    绝大多数肿瘤都是非整倍体，是有文献可查的。肿瘤的核型常常显示出非整倍体，而且核型不稳定。可能和肿瘤细胞的异常分裂有关。

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" c- M1 o. Z7 i0 d/ s: D回复 18# tainlangxing ( f, ]& J( o: ~) c1 W# |
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    今天很忙。。。简单谈谈你提到的“异倍体”。在肿瘤形成的初期就可以观察到肿瘤的多核现象。所以肿瘤的非整倍体不应该是肿瘤形成中晚期的产物。
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) K4 K* q' ]' e   畸胎瘤、癌确实是最特殊的肿瘤。别的肿瘤为何没有显示出胚胎样发育的典型特征。个人猜测可能是：1.起源细胞不一样；借鉴不同细胞产生的iPS细胞带有其相应的组织印记。是否提示如果肝细胞产生的“肿瘤干细胞”仍然带有其分化印记，它倾向于优先分化产生肝样细胞。2.可能该“肿瘤干细胞”所处的微环境决定了其优先向所处的组织分化。3.仍然可以看到许多特殊的现象，如化生、混合瘤等等。! H9 L* o" R. d
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   有空再慢慢聊。

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4 t: [( J! f& Y$ z无论是肿瘤起源于“胚胎残余（分化受阻）”还是“体细胞（去分化）”。都是基于肿瘤和胚胎细胞的高度相似性。许多观点认为：“肿瘤细胞获得了一定的独立性，像配子一样；所以肿瘤的形成类似于配子形成和受精”。5 k: g2 s. I  e# J
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    除了肿瘤和胚胎的相似性外，肿瘤另一个显著特征是异常核分裂。基于这种现象，产生了大量的观点，其中以两名研究者的贡献最大，这个理论并称为“Hansemanne-Boveri hypothesis“。9 C) C! c/ d  t& j' z

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A 是卵细胞形成时的减数分裂，B 是癌细胞的异常核分裂。

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回复 22# 58062782 " q1 y  V/ V! Q- s) [# l+ K
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: V1 {& C& c, K2 W9 z  c' u    我会尽我所能多整理一点的，最近很忙，有点慢了。抱歉，目前手头上没有异常分裂的电镜图片。
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* E0 Y2 W& k0 h9 z8 E  Hansemann (1858-1920) 和Boveri (1862-1915) 提出：当正常细胞的染色体数目发生异常后，正常细胞就转变成了肿瘤细胞。细胞的染色体数目失衡以后，细胞就开始了癌性生长，而多极分化是导致细胞非整倍体的原因。即肿瘤起源于细胞染色体的异常（非整倍体）；肿瘤是染色体获得、丢失、重排、突变的结果（Aneuploidy）。2 ^5 E. o& c* r/ m' g- n. y

0 {  n- L+ z; F+ q    多极分化0 J* }0 v4 c$ f% N

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回复 24# foxp3 0 t& c, x0 f4 B. S: j0 a
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    这个建议很好，如果能将过去发现的肿瘤生物学上存在的事实和现在的结合确实很好。可是到目前为止肿瘤生物学仍然纷争不断。而且现在的肿瘤生物学看起来做了很多，如肿瘤干细胞等，但我们对肿瘤的认识并没有发生质的飞跃。回头看看我们认识肿瘤的历程，也许能重获些许灵感。! v1 ?. x1 d) l0 E) t& ?$ P) Y

; F& ]- o- y0 J% S1 ]! C    以后如果能和现在的一些观点联系起来的时候我会适当的发散一下。谢谢你的关注和建议。

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肿瘤的非整倍体到底是肿瘤的病因还是肿瘤产生的结果。很多人仍然认为非整倍体是肿瘤后期阶段产生的而非导致肿瘤的原因。
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6 i! V! N4 p; J1 c    但是，致癌剂如砒霜、石棉最初并不是引起基因突变而是产生非整倍体。而且暴露于化学致癌剂中的正常细胞在显示出癌细胞特性之前就已出现非整倍体。因此基因的获得/丢失可能是导致肿瘤形成的原因。而单纯的基因突变也可以产生肿瘤。
4 g3 ?( ~% O2 z$ V' A, ]    因此总体上认为：基因突变和染色体异常是肿瘤形成的最初阶段，两种机制可能都涉及到最后肿瘤干细胞的产生。肿瘤干细胞可能就是成体细胞/成体干细胞由于发生基因突变或基因非整倍体而产生的。

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! v) k/ U8 M6 o; L  o! B0 V大多数肿瘤在早期就表现出非整倍体,表明出现肿瘤细胞的非整倍体是迅速出现的，而缓慢的基因突变似乎不能满足这个条件。除了“多极分裂”外。与肿瘤的非整倍体相关的另一理论是肿瘤的“细胞融合”学说。8 Z. _' F  R! ^6 e/ ~+ ^+ u2 n, e! _
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    另一种观点认为，肿瘤起始可能是由于细胞融合导致一系列与肿瘤发生相关的突变。这种融合可能使细胞表达干细胞特性并显示出染色体异常、基因不稳定和非整倍体。这种融合可以发生在正常细胞和肿瘤，也可以是肿瘤细胞和肿瘤细胞之间。肿瘤干细胞也可以和不同表型的分化细胞融合，可以在一定程度上解释肿瘤细胞的非整倍体和肿瘤的异质性。这种融合可以赋予杂交细胞一些新的特性如较高的增值率、转移的能力、抗凋亡、抗化疗药物。" n% K' V3 S; N) g

, ?; ]* b) ~+ l9 J    另外，细胞融合也体现在肿瘤中常见多核巨细胞。
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    “细胞融合”可能能导致基因重新编程，并产生肿瘤干细胞
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细胞间的融合是机体发育和生理的一个基本原则。细胞间的融合在发育和疾病中的重要性尤为突出，细胞融合涉及到众多的生物学过程；包括：受精（精子和卵子的融合），肌肉形成（单核肌细胞形成多核肌纤维），骨（巨噬细胞分化融合形成破骨细胞），胎盘，免疫反应（巨噬细胞融合形成巨细胞）等等。8 B1 h0 K9 E' X" J
   因此，肿瘤的细胞融合假说也将肿瘤和发育生物学联系到了一起。

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回复 31# marrowstem $ E0 b% ~( q# k! S; }
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     我也承认相对于肿瘤的其他假说，细胞融合学说可能是最微不足道的。: {; ?9 S& ?; d4 t  c* u+ D

2 @# |4 T# c: _8 p% W# Q% l   个人认为“细胞融合”学说，对于解释为什么肿瘤中频繁见到多核肿瘤巨细胞有一定的作用。无论是在培养细胞还是在肿瘤组织切片中，多核细胞一直是肿瘤的一大特征。& ]$ s# n& U3 n; e" N7 }

  e& k! G# R8 w- |   如果把肿瘤比做一个大象，细胞融合学说可能相当于大象的尾巴。比起体积硕大的躯体、价值不菲的象牙、多功能的鼻子、引人注目的耳朵、擎天大柱般的大腿，尾巴显得暗淡无色。但我们不能说尾巴不是组成大象的一部分。
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6 f( A4 y$ x7 Q) A9 F- y$ r" Q   我们要正确的认识肿瘤，也许并不是在纷纭繁杂的众多肿瘤学说中取其一；也许只有将这些学说有机的组合到一起的哪一天，才能真正拨云见日。

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肿瘤干细胞学说
- g/ N5 N4 i+ _4 L1 N3 S* v近年来提出的肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织中存在极少量瘤细胞，在肿瘤中充当干细胞的角色，具有无限增生的潜能，在启动肿瘤形成、生长和转移中起着决定性的作用，而其余的大多数细胞，经过短暂的分化，最终死亡。这个学说从多方面得到了证实。一方面：肿瘤中存在着肿瘤干细胞。研究者已在白血病、乳腺癌、脑瘤、骨肉瘤等中分离出具有干细胞表面标识的肿瘤细胞，即肿瘤干细胞。从肿瘤中分离出的肿瘤干细胞量很少，大多数低于1%，有的甚至百万分之一。但有研究者在一快速生长的乳腺癌中分出25%的肿瘤干细胞。另一方面：肿瘤干细胞在肿瘤中起决定性作用。肿瘤具有异质性，只有其中的肿瘤干细胞具有长期增生能力，并能在裸鼠体内形成肿瘤。研究者在神经肿瘤中分离出的带CD133阳性的肿瘤细胞，即肿瘤干细胞，只需接种100个CD133阳性的细胞就能在裸鼠体内形成肿瘤，而100000个CD133阴性的肿瘤细胞也无法在裸鼠体内产生肿瘤。因此，肿瘤干细胞在肿瘤形成、生长和转移中起着至关重要的作用，是肿瘤形成的基础。