乙型肝炎病毒感染在造血干细胞移植时对造血干细胞植入的影响 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:27 |只看该作者 |正序浏览 |打印

作者：王东平，张伯龙，达万明，王忠立，张林芳，魏朝郎作者单位：解放军第537医院  医学防护科，陕西  宝鸡  721006 ' x1 ?# Z, U4 a+ _/ C2 K4 g
   ( o6 Q1 G# ?8 }2 K8 T


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      【摘要】  目的  探讨恶性血液病患者的移植前、后乙肝病毒(HBV)感染对其造血干细胞移植（HSCT）时植活效果的影响。方法  对我院1990年1月—2001年5月间185例造血干细胞移植的患者中，有HBV感染的48例患者的临床资料进行回顾性分析。结果  HBsAg阳性率、 HBV感染流行率（未包括单纯HBsAb阳性者）分别为13/185（7.02%）、 48/185（25.95%）。在自体造血干细胞移植（AHSCT）和异基因造血干细胞移植（AlloHSCT）中包括HBsAg（）组和HBsAb（）组在内的HBV感染组白细胞恢复到1×109/L所需的平均天数与对照组比较均无统计学的显著差异（P＞0.05），乙肝病毒感染组白细胞恢复到1×109/L所需的平均天数为(14.54±5.49)d。结论  乙型肝炎病毒感染不影响造血干细胞的植活时间。
      【关键词】乙型肝炎病毒；造血干细胞移植。
   　　The Impact of Hepatitis B Virus Infected Patients on the Engraftments of Hematopoietic Stem Cell
( l& v: T. U1 k+ Z9 k/ f& x7 A1 N3 t
　　Wang Dongping,Zhong Bolong,Da Wanming,Wang Zhongli,Zhang Linfang,Wei Zhaolang

　　(The 273rd Hospital of PLA,Baoji 721006,China)$ k" R2 }; W, z4 w

　　Abstract： ObjectiveTo analyze the impact of patients infected with hepatitis B virus on the engraftment of hematopoietic stem cell. MethodsWe investigated retrospectively the engraftment of 48 patients infected with hepatitis B virus prior to transplantation among 185 patients of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).ResultsThe incidences of HBsAg ( ) and HBV infection( excepting only HbsAb( )) were7.02% and 25.95% respectively. There was no significant difference in the engraftment of hematopoietic stem cells between HBV infected group and control group.ConclusionHBV infection interfered with the engraftment of hematopoietic stem cells
, x6 `8 t, `$ E( Q
　　Keywords： hepatitis B virus; hematopoietic stem cells engraftment.3 S$ V# \8 L3 k5 D  P
2 j. q7 f) ~- h' Q' q
　　造血干细胞移植(HSCT)是目前治疗恶性血液病、极重度骨髓型和肠型急性放射病的可靠有效的方法，全世界每年大约有3万以上的患者接受造血干细胞移植，乙肝病毒（HBV）感染是一个世界范围内流行的疾病，我国为HBV感染的高流行地区，因此HBV感染的人群很可能成为造血干细胞移植（HSCT）的受者。但HBV感染对造血干细胞植入时间的影响，目前国内甚少见报道，本研究对我院1990年1月—2001年5月185例造血干细胞移植中48例乙型肝炎病毒感染患者临床资料进行了回顾性分析，现报告如下：2 `# }1 e' G* ?! d

　　1资料与方法( v- c) Y& b4 Z: D3 \

　　1.1一般资料
3 `1 C. \2 p( o, a3 b
　　1990年1月—2001年5月我院有185例患者接受造血干细胞移植，包括自体造血干细胞移植(AHSCT)131例，异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)54例。其中乙肝病毒感染者共48例（HCV阴性），包括男性36例，女性12例。中位年龄30（范围8~51）岁。病种：急性髓系白血病（AML）14例，急性淋巴细胞白血病（ALL）14例，杂合型白血病（AL）2例，CML7例，MDSRAEBT 2例，NHL8例，HD 1例。AHSCT有35例，其中外周血造血干细胞移植(PBSCT)26例，骨髓移植(BMT)9例。AlloHSCT 有13例，其中PBSCT9例，BMT2例，非清髓性骨髓移植1例。有1例为1个HLA位点不合的外周血造血干细胞移植，其余均为以HLA完全相合的兄弟姐妹为供者的异基因造血干细胞移植。" b; W1 i+ e9 Y3 U4 [) T4 V
3 u& V) c' o' n6 f, p) a
　　12分组/ G& z4 A. a. Q& w6 e! M

　　12．1HBV感染组

　　分为2组： AHSCT组（A组）和Allo-HSCT（B组）。(1)A组再分为2组：①HBsAg阳性组（A1组）：共9例，其中3例HBsAg，HBeAg，HBcAb均（）。1例HBsAg，HBeAg均（），5例HBsAg，HBeAb，HBcAb均（）。此组中4例HBeAg（）,提示有活跃的病毒复制。此组患者体内存在HBV，有传染性。②HBsAb阳性组（A2组）：病例共26例， 8例患者HBsAb， HBeAb， HBcAb均阳性； 11例患者HBsAb，HBeAb均阳性；7例患者HBsAb，HBcAb均阳性。此组为乙肝病毒感染的恢复期，体内可能有HBV存在或HBV已被清除。（2）B组再分为2组：①HBsAg阳性组(B1组)：共4例， HBsAg，HBeAb，HBcAb均（），此组患者肯定存在HBV病毒，有传染性。供者中1例HBsAb，HbeAb均阳性，其余供者乙肝5项均(－)。②HBsAb阳性组（B2组）：共有病例9例，5例患者HBsAb，HBeAb，HBcAb均( )；4例患者HBsAb，HBeAb均( )；此组为HBV感染的恢复期，体内可能有HBV存在或HBV已被清除。供者中有2例HBsAb，HBeAb( )，其余供者乙肝5项均(－)。7 m& D: t& ]1 S5 B
8 d0 V* m( r. B2 E0 A
　　122对照组（C组）

　　又分为2组：（1）：AHSCT对照组（C1）：将同时期自体造血干细胞移植患者中，年龄、性别、病种和预处理方案等其他情况与研究组(A)相似，但乙肝标记阴性的患者27例作为AHSCT对照组。其中4例接受二次造血干细胞移植。(2)AlloHSCT对照组(C2组)：将同时期异基因造血干细胞移植患者中，年龄、性别、病种和预处理方案等其他情况与研究组(B)相似，但乙肝标记阴性的患者15例作为AlloHSCT对照组，其供者为HLA完全相合的同胞供者，与研究组(B)的供者相似。8 E' f, T# K6 L3 M
: j; J" @2 P2 ^0 V
　　13预处理方案

　　分2次全身照射（TBI）共8~9 Gy 环磷酰胺（CTX）60 mg/kg2 d 阿糖胞苷（AraC）2 g/m22 d，共26例(其中1例为TLI)。分2次TBI共8~9 Gy CTX 60 mg/kg2 d 足叶乙甙（VP16）300mg/m22 d，共10例。分2次TBI共8~9 Gy BCNU CTX 60 mg/kg2 d AraC 2 g/m22 d或VP16 300 mg/m22 d，共5例。马法兰 CTX 60 mg/kg 2 d AraC或VP16，共5例。分2次TBI共8~9 Gy CTX 60 mg/kg2 d 柔红霉素1例。氟达拉宾 CTX TBI（3 Gy）1例。& Z' h5 h7 f+ [/ h3 l1 c

　　14移植物抗宿主反应（GVHD）的预防：13例采用甲氨蝶呤（MTX）环胞菌素。环胞菌素应用3~6月减量，1年后停药，其中2例还加用骁悉（MMF）。出现GVHD后应用甲泼尼龙，个别患者还使用了CD3单抗或FKT506及MMF等药物治疗。( Z/ s! O  D0 s) V; @7 S

　　1.5观察项目

　　移植前所有患者与供者均检测乙肝5项、HCV和肝功能，并对其追踪检查3个月，以后肝功能异常时复查乙肝5项。乙肝5项血清学检测采用酶联免疫法或放射免疫法。肝功能采用多功能生化分析仪器。乙肝的感染率包括所有HBsAg（），HBsAb（）和单纯HBcAb（）者[1]。

　　16统计学分析
% |. @4 r* L2 D: h& q2 d9 e: V; y! m
　　对数据采用Stata软件（40）进行t检验。: X( J4 B5 h+ w) P0 Y  A1 d

　　2结果" Z/ Q4 \; \' z: a) F# e
( y4 Q2 I" p" f; s. K9 u
　　21造血干细胞移植患者HBV流行病学

　　在本组185例患者中，13例检出HBsAg阳性（AHSCT9例，AlloHSCT4例），HBeAb和（或）HBcAb合并HBsAb阳性者35例（AHSCT 26例，Allo-HSCT 9例），HBsAg阳性率和乙肝感染率（未包括单纯HBsAb阳性者）分别为13/185（7.02%）和25.95%（48/185）。4 M5 M4 ~; s! E+ F1 F3 w

　　22造血干细胞移植合并乙型肝炎病毒患者造血干细胞植活时间的情况

　　48例乙型肝炎病毒感染的患者除1例移植后 30 d 脑出血死亡外，余均植活，重建造血，白细胞恢复到1109/L所需时间见表1，2。表1自体造血干细胞移植WBC代表白细胞＞1109/L所需时间(略)表2AlloHSCT移植WBC代表白细胞＞1109/L所需时间(略)

造血干细胞移植合并乙肝感染48例患者WBC恢复到＞1109/L所需时间为(14.54±5.49)d 。! |2 f- Q* s" B5 R. W5 u* J! Q

　　3讨论
6 B; m3 g0 `: I' z7 W# \. P) L0 r6 a
　　我国为乙肝病毒感染的高发区，且血液传播是乙型肝炎病毒的主要传播途径，在普通人群中乙肝表面抗原和乙肝感染率均很高，文献报道，分别为10%~15%和50%左右[1]。而白血病和淋巴瘤等血液系统恶性疾病由于化疗和本病常需输注血液制品，为乙肝感染的高发人群。但在我们HBV感染合并造血干细胞移植的患者中，乙肝表面抗原的携带者阳性率702%，乙肝感染率2595%。与普通人群HBsAg（）率和HBV感染率相比均较低，与国内其他造血干细胞移植报道[2,3]中的HBsAg（）率（分别为6.66%和8.5%）相比基本相符，主要原因可能与移植患者的严格筛选和血制品严格控制有关。造血干细胞植入是造血干细胞移植成功的关键一步，造血干细胞植活与输注的造血干细胞的量、HLA的配型相合程度、药物等多种因素有关。但病毒感染是导致造血干细胞植入延迟或植入失败的原因之一，部分病毒感染如CMV病毒可导致造血干细胞植入延迟或植入失败，已成为定论，但HBV感染对造血干细胞植入的影响目前没有一个肯定结果。HBV感染可直接侵犯骨髓干细胞，造成染色体损害或激发自身免疫反应，损伤骨髓基质细胞和造血干细胞，或者由于骨髓干细胞内和肝脏内都有起源于单核细胞的成分，在发生免疫损伤肝细胞时，也杀伤了骨髓干细胞，导致再障和造血停滞[4]。但本研究结果示，不管在自体造血干细胞或在异基因造血干细胞中HBsAg（）组和HBsAb（）组与对照组在白细胞＞1.0109/L时比较，P均＞005，与黄晓军和冯四洲报道[2,3]结论一致，由此看来HBV感染对干细胞植活时间无明显影响。分析原因可能与下列因素有关：（1）乙肝病毒对造血干细胞的损伤有个体特异性，发生率很低。（2）乙肝对造血干细胞损伤主要发生在半年至1年内，若造血干细胞移植的患者在移植前已患乙肝许多年，患者已形成免疫耐受，因此这些乙型肝炎病毒感染对造血干细胞植入无明显影响。* N( M5 N0 X6 i0 v' W+ c! ?
      【参考文献】
　　[2] 彭文伟. 病毒性肝炎研究[M].广州:广东科技出版社,1998.14-40.) I6 Q! \6 ~- l. X0 a+ p
! d5 c4 |+ _% m0 k3 N1 I! w' D
3 Z, ~) O; s; @8 W! X3 y+ T
' B! M, X/ C0 P: h" j4 |6 g& n; u5 I
　　[2] 黄晓军,郭乃揽,郑  蕊,等.肝炎病毒感染与骨髓移植[J].中华流行病学杂志,1995,6(16):166-170.

/ e  a) J, _% Y5 w8 z  N  j/ C# y
　　[3] 冯四洲,韩明哲,张  莉,等.供、受者感染乙型肝炎病毒对造血干细胞移植的影响[J].中华血液病学杂志,2000,8(21):414-416.

/ A/ _. ?9 _/ J% S8 v
　　[4] 刘泽富,聂青. 病毒性肝炎的诊断与治疗[M].北京:人民军医出版社,2001.48-53,185-187,488-489.

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