讨论transdifferentiation与iPS

托斯卡纳教父

随着越来越多的transdifferentiation的报导。于是疑虑产生了，iPS的临床前景是不是又变暗淡了。因为，transdifferentiation没有经过iPS这个中间过程，从方法学上更加简单直接。而且，有必然减少了reprogramming带来的致癌性等考虑。我记得俞君英在北大演讲时就屡次提到今后她会更多的做transdifferentiation了。
. J7 t' G5 f: \: x* S, Y4 \/ h
& u2 u" t% S/ G7 J" O（但对于基础医学研究和病理模型而言，iPS还是有用的。）# c# [% |" \) O; N. u. h- G4 C
2 z( K8 f$ x1 F" J! O
所以，在此开贴讨论transdifferentiaon会不会取代iPS在临床上的应用。欢迎大家讨论。我关心的是transdifferentiation的应用范围（谁也说不清是不是有一种普遍的方法适用于所有细胞）和技术问题（如果比iPS效率低，用时长，方法复杂，那还任重道远啊）% ^; r( N  T4 w, [7 }" w2 k! c

8 [! _5 u4 n" ^. x4 `附几篇文章) w, s. g+ h2 A
1。Reprogramming with defined factors: from induced pluripotency to induced transdifferentiation.
+ N' i- \( ^  chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616150
* j+ @9 E% r: }& A& h/ {& W- [9 ~& }! U! c4 r7 P* k* q
2。Direct conversion of human fibroblasts to multilineage blood progenitors
9 S& C7 x) D% n0 b* I8 Ghttp://www.stemcell8.cn/thread-31399-1-1.html

susuloveq

最近也看了很多这方面，个人认为直接诱导成另一种细胞的方法也是在IPS的基础上的，也许有很多人不同意我的看法，可你可以看那些论文，无不提及2006年那篇经典IPS文献。不同意上楼说的transdifferentiaon会不会取代iPS在临床上的应用这种说法，现在iPS在临床上有应用了吗？我认为只能说是讨论那种方法会最先运用到临床上！个人看法:P

托斯卡纳教父

哦  我说的是临床应用前景。。。不好意思没说太清楚。8 \7 N7 ?7 j% G  l7 ]
; I5 a0 d# E* `* J
技术上说，的确是差不多的外源表达某些转录因子。但从临床发展来看，我觉得transdifferentiation比iPS更简单直接，有希望取代iPS成为新的研究方向。
3 f% y+ S& I, V% C- t6 `" }: M2 S2 Q4 `+ K  Q0 g; g
在此我希望讨论的是transdifferentiation和iPS的对比。7 `! R& f9 C& l$ Y6 Q( I; Q7 w" K
6 s: R+ ]7 k( K+ T, e

+ z0 Z+ A: t# X6 ~1 U8 `. X$ ^* f

; }# S: J& {0 f5 X: w0 W
) N) l" @! a$ y

marrowstem

虽然与iPS细胞诱导一样，都属于体细胞重编程，但个人认为transdifferentiaon更简单、更安全，至于诱导效率、及是不是有共性等问题，我想这都是研究iPS细胞同样需面对的问题。
- W; i- \) H# H0 X* n( ]. g4 H# c       另外印象中好像Yamanaka 好久没出来露脸了，对transdifferentiaon也不评价评价。

marrowstem

虽然与iPS细胞诱导一样，都属于体细胞重编程，但个人认为transdifferentiaon更简单、更安全，至于诱导效率、及是不是有共性等问题，我想这都是研究iPS细胞同样需面对的问题。) @. m5 s# f. a1 I' W& ]* b3 K
       另外印象中好像Yamanaka 好久没出来露脸了，对transdifferentiaon也不评价评价。

托斯卡纳教父

回复 marrowstem 的帖子( H. x1 \1 z! N. {7 L0 l; g$ n
6 Q% G/ s. e) e. u/ d
您的意思是这两者的比较并无意义？也对，诱导效率的提升本身就有一个过程，现在transdifferentiation刚起步，我看了marius werning那篇效率有1.7-8.8%（相当高啊）。% r8 L  _4 ^) H# L
您觉得transdifferentiation的崛起意味着这个领域的转舵么。
; ^5 k  D- Q# r" J  k+ q
) T( k+ V4 z( J6 ]4 m" h! Z. u目前，iPS的制造已不成问题，但是如何将其用于临床还有太多事情（基因修饰，定向分化）要做，同理，transdifferentiation也要面对这些。

张也行

回复 marrowstem 的帖子
( b8 ?! L, b+ \5 i. P
) Q& b8 }5 ]; Itrans-differentiation和iPS的方法非常相似，所以iPS的问题他基本上也都有的。
( G. d& Q3 M2 O' Y1 |iPS的价值一方面在于它能分化人体的各种细胞，可以用于临床上的细胞疗法，从这个方面来说transdifferentiation似乎是一步到位了。
& e. N" S  {* N1 f; I9 o0 p+ m+ X但是再生医疗的终极目标还是培养出病人的器官以供移植，而这只有iPS能做到。

sunsong7

让欣慰！至少有人开始从iPS美梦中醒来....很残酷，iPS将和Dolly命运一样昙花一现，不愿看着更多年轻人陷入这个毫无实用价值的领域荒废光阴。( w4 o( C; c0 f
不过值得庆幸的是iPS思路激活了转分化技术，而“非外源基因导入”将是转分化技术临床应用的必由之路。

LiuRoc

殊途同归，生命的分子基础应该是愈简单越好，哪种手段简单有效就选那种。我觉得转分化就像皇帝老儿没儿子了要在同宗同谱的亲戚中选继承人，选择的原料最好是“近亲”。

yangel

托斯卡纳教父 发表于 2010-12-9 18:29
  _' W. F) S7 p& R% d随着越来越多的transdifferentiation的报导。于是疑虑产生了，iPS的临床前景是不是又变暗淡了。因为，trans ...

/ e$ v7 I# y$ W+ j$ T
我的看法在临床应用上，这俩方法各有优势。1 R) @: T. N. c$ O" t
) `2 F/ _2 }9 C* c6 e2 F7 z* U  q
ips技术的优点是：
& x( E2 y. c2 O5 q5 d4 S（1） 细胞诱导成为iPS之后随着传代次数越多，端粒越加长（cell stem cell的报道），也是细胞水平上更“年轻”的一个标志，从ips来的新的细胞理论上说是细胞走向了“重生”。而直接转分化可能只是细胞命运的改变，细胞的“年龄”并未改变。但是从本质上说细胞仍然是逐渐衰老的。
3 z- _9 D5 H7 d% k; ]（2）iPS和ESC一样可以self-renewal，也就是均质的扩增，如果临床需要使用的细胞数量比较大的话，确实需要在某个中间环节进行细胞数量的大量扩增。当然如果转分化能转到某个成体干细胞阶段也可以self-renewal的话也许可以解决这个问题，但是目前尚未报道。
& G+ h& A9 }/ f( w" F（3）ips诱导成为特定类型的细胞，在方法学上有之前多年在ESC分化上打下的基础。更有体内发育学的多年基础作为支撑可供参考。而且确实可以得到各种类型的细胞，在转分化没有穷尽所有细胞类型的情况下，ips的应用范围可能仍然相当广泛。
$ x# Y) S7 Q3 f& q（4）ips如同ESC，他的分化产物可能不仅仅是某种特定类型的细胞，而可能直接就通过自组织成为一种特定组织，拥有多种细胞类型，比如之前cell stem cell报道过的esc向神经皮层的分化。
0 K  C; S( @/ c( y4 t+ A, R! M( l" Z2 b9 N0 i& P- ~
当然iPS有它的劣势，也就是转分化相应的优点：" |9 W; H% O; u; @6 q
（1）转分化的致癌可能性远小于iPS。ips分化后的细胞如果有ips的残留，将会是细胞治疗的灾难，大家都知道iPS和ESC如果不分化，理论上会形成畸胎瘤。转分化可能不涉及这个问题。
  E7 o' k* y. d2 R: }（2）可能在体外操作的时间更短。尽管从目前的报道来看，fibroblasts诱导成为心肌和神经元起码也得10天左右。但相比ips strategy从fibroblasts诱导成为ips，挑选克隆，扩增传代，诱导分化整个过程也是短了很多。体外操作时间短会降低很多潜在风险。
2 G: Y; J; V/ }; T（3）有希望直接做到体内去！比如可以在心脏原位转基因，诱导出新的心肌细胞。在胰腺原位注射基因，诱导成为新的胰岛beta细胞（melton实验室的报道）。不用像ips技术那样担心致癌性。当然这也需要仔细的临床前期评价。+ }: D' d. w  @9 u7 V2 f8 c
' w$ A/ Z; o! `+ r1 ^) @& S
综上所述，我认为这两个领域会齐头并进，互为补充吧！！！
8 t% c2 P7 c! v
) T- C7 ^5 m  m0 ]; B转分化领域曾经在2000年初火了一阵子，后来因为各种失实的报道被揭穿，从而冷却了下去。现在转分化重燃热火，但我觉得还是存在假data的可能。毕竟目前的几篇通关转基因来诱导转分化的文章至今没有任何实验室报道可以重复。
. y( ^9 b  y* s4 k* }/ Z. K; z3 v) J% |4 c
根据我的仔细琢磨，我斗胆猜想那篇转Oct4诱导成为造血前体的nature文章是个造假文章。立此贴为证！！！; S: M& k9 B) j4 Q  D3 F

0 a% e& M2 x8 t4 h) r% [那篇fibroblats诱导成为心肌的文章也有待更多实验室去核实。wernig的fibroblasts诱导成为神经的文章我还是比较信任的，因为wernig曾是iPS领域的牛人也是Jaenisch的弟子，有良好的学术声誉。更因为2010年的ISSCR上有新的实验室（Eggan）宣称了通过转基因诱导fibroblasts向神经的转分化（暂未发表）。