干细胞演化——the Origin of Disease.

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      此外，并不是只有异常细胞才能致病，正常细胞如果增值异常也是可已产生疾病的，如甲状腺细胞的增生，此可引起甲状腺的增大、分泌激素增多，从而出现甲亢。在这种情况下，细胞的形态、结构和功能都是好的，而只是细胞数量上的过多形成；另外，正常细胞的过度减少，同样也会引起疾病，如体内分泌胰岛素的细胞减少到一定程度就可导致糖尿病的发生。. r! W$ J5 s) W; ^1 c
     这样的例子可以说比比皆是，肝硬化、尿毒症就是因为有功能的肝细胞或肾细胞过度缺少的缘故，很多系统的慢性病达到严重的程度也就是因为相应的细胞没有了。细加思考，相信很多人都会明白此中道理，是细胞的多少而得病的前因后果。

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        另一些常见的情况是，不但增值异常了，细胞本身也发生了异常，即分化未成熟的细胞出现不正常了。这个不正常可以表现在细胞分化和增值过程中的任何一个阶段，由于是异常的，产生的细胞往往不具备产生某个器官或某些组织需要的组成元件或生产要素，造成机体缺这缺那，同样可导致疾病发生。$ m9 G; R, D/ ]# }0 _0 G
      其实机体是一个大反应炉，通过代谢产生机体所需要的各种能量和营养的同时，也会产生许多的废料需要及时清理掉，如果不能及时使这些废物消失，也是会得病的，如苯丙酮尿症，就是因为基因突变导致细胞异常，不能产生苯丙氨酸羟化酶，导致肝脏中苯丙氨酸及其酮酸的蓄积，时间长了，患儿患先天性痴呆，任由发展患儿是活不长的。( W8 o; \/ r. A6 b

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      异常细胞的过度增值，通常造成的一个结局是——含有这种异常细胞的一个肿块的出现，根据异常细胞的性质，表现为是良性还是恶性肿瘤。其实归根结底，肿瘤就是表现最明确的异常细胞通过异常增值而形成疾病的一种情况。

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　　　　　　说到这里要明确的一点是，正常细胞的异常增生或异常细胞的异常增生并不是一步就成的。正常情况下，他们往往需要多步因素的循环累积才能完成一个从量变到质变的改变过程度，从而达到一个完全发病的程度。# z5 Y3 q5 K. j6 W  `( ~) m9 K( {+ P
　　肿瘤的发生就是这样一个多步骤事件，如大肠癌的发生就体现了这样一个事件过程，是目前在发病机制上比较明确的一个例子，研究发现大肠肿瘤的癌变过程采取达尔文式的方式进行，即突变体不断经受选择、循环往复，最终导致大肠癌的形成。其他肿瘤也是如此，差不多都需经过漫长突变积累的过程，这也是为什么癌肿在中老年后才表现高发的一个原因。

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       与其他的疾病一样，其实肿瘤的发生也是一个非常少的小概率事件，为什么这样说，我们知道人体是由超过兆数量级的细胞所组成的，可以估算人的一生大约要进行1016方的细胞分裂，即使不接触致癌剂，每个基因发生自然突变的概率要超过106方个。由此可见，一次突变是并不足以将一个健康的细胞转变为癌细胞的。虽然肿瘤的发生是由一个细胞起始的，但一个细胞癌变要求在这个细胞中发生几次单独的突变，它们共同作用才能诱发细胞癌变。
) g; X, b& p& l    据统计，一个细胞的恶性转化至少需要3-7次的突变积累才能最终形成。这个突变细胞中应当有许多与细胞增殖有关的基因发生变异，才能失去对细胞增殖的调控能力。为此可以想象，这么漫长的突变积累过程，一般的细胞是等不到最终肿瘤发生的那一刻，而他自己仍健在的。因为他没有这么长的寿命，那么什么细胞才是长寿又可以积累突变的？答案是干细胞。

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       与其他的疾病一样，其实肿瘤的发生也是一个非常少的小概率事件，为什么这样说，我们知道人体是由超过兆数量级的细胞所组成的，可以估算人的一生大约要进行1016方的细胞分裂，即使不接触致癌剂，每个基因发生自然突变的概率要超过106方个。由此可见，一次突变是并不足以将一个健康的细胞转变为癌细胞的。虽然肿瘤的发生是由一个细胞起始的，但一个细胞癌变要求在这个细胞中发生几次单独的突变，它们共同作用才能诱发细胞癌变。' n- Z' Q+ L: m* @  T
    据统计，一个细胞的恶性转化至少需要3-7次的突变积累才能最终形成。这个突变细胞中应当有许多与细胞增殖有关的基因发生变异，才能失去对细胞增殖的调控能力。为此可以想象，这么漫长的突变积累过程，一般的细胞是等不到最终肿瘤发生的那一刻，而他自己仍健在的。因为他没有这么长的寿命，那么什么细胞才是长寿又可以积累突变的？答案是干细胞。

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     150年前，科学家就已开始假设，癌症的发生很可能是来自干细胞，因为此从肿瘤发生所需要的条件来看，干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。因为肿瘤的发生首先需要这个细胞具有不断的分裂能力，并且该细胞的基因突变不会因为组织的更新而失去；其次，发生基因突变的异常细胞必须能长时间地保留在体内，这样看来，那些已分化成熟的组织特异性细胞是不能作为肿瘤的始作佣者的，因为它们很快会走向死亡或凋亡。
) T# w9 j' E+ k2 t    而具有持久活力的干细胞则很可能是肿瘤发生的真正元凶；另外最后一点是干细胞中存在着比成熟细胞多得多的积累突变的机会，而分裂功能有限的前体细胞（progenitor）不象干细胞那样经历新生物的转化，因为它们的增值时间非常短也就走向最终的分化

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        肿瘤发生来自于干细胞的观点可以解释现实中让人困惑的几个难题：1、人体的许多组织，如血液、皮肤和内脏等是最容易发生肿瘤的器官或组织，他们都有一个共同的特点，就是组成它们的细胞都是遭受高消耗、寿命较短的细胞；2、反问之，如果肿瘤细胞是来自正常细胞的突变，那么只能生存几个礼拜的皮肤细胞，怎么可能积累到这些足够的突变呢？而如果假设这些变异的细胞是在干细胞自我更新过程中积累形成的，则似乎更具说服力。

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      干细胞是一小撮隐藏在机体深处的未分化细胞，虽然量小，但他们功夫极深。那些机体表面或内部无时不在发生的数量众多的细胞新旧更替，其实都是由他们在幕后操纵。而在异常情况下，我们所看到或觉察到的各种疾病的症状和体征，表面上看来是由成熟细胞的损伤和缺失所引起、由他们的修复和补充来恢复，但其实背后的事实是，这些过程的每一步都是由隐藏在机体深处的干细胞来完成和展现的，他们通过不断的分化和增值来产生机体所需要的细胞。# `3 }0 b) s8 \0 u
     而如果损伤严重、组织缺损过大，不能恢复到原来的组织结构水平时，则由间质细胞来填充，形成纤维疤痕组织，这样一个病理性修复的过程，同样由干细胞的增值来完成的。

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       我们机体内的任何一个器官或任何一种组织都是高度有组织性的，英文称为hierarchy，就像一个国家，从上到下，都有非常严密的等级制度来管理，而高高在上的国王只有一个。从某种程度来看，干细胞就是机体组织中的那个国王，处在金字塔的顶端。另外我们知道细胞也是具有社会性的，机体内部每种细胞怎样排列和组织，也都有一套严格的制度来落实，而因各种原因造成的细胞死亡后，怎样补充、怎样替代，也都有规定的程序来执行，这就是生命的有序性。