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标题: 关于肿瘤细胞和肿瘤干细胞的一些疑问 [打印本页]

作者: starlancer 时间: 2011-12-5 16:09 标题: 关于肿瘤细胞和肿瘤干细胞的一些疑问

最近可能会涉及肿瘤和肿瘤干细胞相关的一些问题，有些疑问和想法，就在这里讨教一下，欢迎指点讨论。: n$ d5 }/ v& W1 M0 v

首先，我个人更加倾向于相信肿瘤组织里存在着干细胞或者类似于干细胞的这么一个种子，尽管目前还缺乏4 c! T  ~" z  M3 F, C( _$ x

足够的实验证据去证明csc（cancer stem cell）的存在。临床上通过手术或者药物切除或者杀死绝大多数肿瘤
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细胞，虽然能够在一定程度上缓解，但还是很难根本治愈，有很多学者都认为只有特异性切掉或者杀死那些

种子细胞才能达到治愈的效果。肿瘤组织里含有不同分化程度的细胞，分化程度越高则危害性越低。这种种5 j8 Z, w* @6 ~" Q! i
7 s2 j/ }' p7 i
现象让人不难想象到肿瘤组织里存在着一种源头细胞，即csc，但目前还缺乏有效的marker能够区分和分离& i& I2 W; {# P1 T, a& m  k

csc。6 {) b2 p) l) g: t# z

虽然个人更加倾向于相信csc的假说，但看了一些相关的review还是产生了几个问题：
# \& R# r* I& _, j$ @
1 肿瘤细胞被认为是有无限增殖的能力，但是否存在分化能力？4 v* Y3 }& @8 V  h

上面也讨论了，说现在普遍认为肿瘤组织里高度分化的细胞危害较低，那么也就是说肿瘤组织里确实存在着
) t- d- ?( [5 K% c; o' ^$ V1 k
分化程度不同的细胞，那么这些分化程度较低的细胞应该是有继续分化的能力了？我们根据干细胞的定义，
; f* C9 i/ q6 O8 }
干细胞是指具有能够自我更新(self-newal)和分化(differentiation)的细胞，那么肿瘤组织那些能够不断增殖分
! |9 a  K9 F/ O9 r
裂的细胞，它们同时具有一定分化能力的话，能否算是一种干细胞？

2 假设肿瘤干细胞确实存在，这个干细胞是通过对称或者不对称分裂产生progeny，那么这些csc产生的( C$ W2 i: B9 j" H6 B

progeny是否和自身是一样的？也就是说，肿瘤细胞分裂产生的细胞和自身是否在基因型和表型上都是一致. [, Y, q" U) O- ?0 c/ E

的？因为根据自我更新的定义，干细胞通过对称或者不对称分裂，至少产生一个和自己一模一样的细胞，但! b* F- A: N- A. P2 T, _
$ }( b8 U3 G9 ~& x
对于肿瘤细胞而已有其特殊性，其染色体是非整倍体，细胞的很多生物学特征都已经紊乱，那么它分裂产生- _5 _( E+ p! a5 t4 J  l/ }

的子代和母细胞是否一致？如果每次产生的都存在基因型或者表型的差异，那么这个分裂就不能算是自我更  N4 ~- ?9 n9 X. k: N- F0 F" [' w& r
; z6 y- V# x8 v' j0 H& \' o' A
新了，只能算是失控的增殖，这样的话，肿瘤组织内那些分化程度较低而增殖能力很强的细胞很可能都是危1 Q9 c; _' N: r

险分子，必须将其除尽才行。如果是这样的话，那么肿瘤干细胞即便不存在，只要有这些低分化高增殖的肿0 l* V2 R5 Q6 c& V6 K* ~
2 L' w% M6 [( e+ B
瘤细胞存在，他们也可以充当种子的角色，作为肿瘤组织的扩增的元凶。

3 假设肿瘤干细胞存在，那么这些干细胞是否也有一个niche？( H7 U. a1 L" f" z
/ @4 A2 B; S4 W
不知道csc和普通干细胞share一个相同或者相似的microenviroment模型？普通的干细胞在若干细胞围成的3 i; X% o# `6 n/ r. ~' @+ b

house里，受到各种信号的调控，在大多数情况下属于静止状态，不分裂也不分化，当受到某些信号刺激之' t$ P- q1 Z0 `! T3 v
; {. l( u. K  E: ^
后进行对称或者不对称分裂产生progeny，这些differentiation fate的progeny去发挥其特有功能，而stem cell & j+ w9 D3 R7 l- k
7 @: W4 G( Y+ Y6 _0 P
fate的progeny仍然在stem cell pool里。那么我们能否套用这个模型去研究csc呢？我们假设一个正常的stem

cell受到化学或者生物的诱变作用，走向肿瘤化，并且逃逸了免疫系统的追杀，那么这个转化了的stem cell! V( E( K, I$ H4 x/ W# q
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是否还受niche的调控？按照逻辑去想，应该是不受调控了，否则还怎么能算是肿瘤细胞呢，这个时候原来
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的Niche有可能已经不存在了。那么这个失控的干细胞就开始以一种错误的方式去进行分裂产生progeny，这
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些progeny可以被看成是progenitors，它们或是继续分裂或是分化，但它们都是源于那个存在着genetic

mistake的细胞，所以它们也存在着各种错误，这些细胞堆积在一起，就是肿瘤组织。根据上面的推理，csc
% Z- g0 r* k$ j8 `
可能是一个正常的干细胞发生肿瘤化，其niche对其调控作用也失效了，从而导致肿瘤发生。那么这又回到: S8 U6 Y4 k$ S! I! j' L6 U9 m) M

了第二个问题里，这个肿瘤化的stem cell通过错误的方式去分裂产生的progeny里面有和自己一样的细胞吗？

换句话说，这些所谓的csc是先复制一个和自己一模一样的细胞以及一个分化的细胞(progenitor)，然后这个! o1 Z6 Z7 D+ p& `

分化的细胞继续去分化或者分裂，形成各种程度的肿瘤细胞？还是csc每次分裂都随机产生各种存在不同错9 R& A6 Q2 T9 A% ]- ^
; O; ]: \8 w0 a
误的、有着不同分化程度的细胞？  K) o# }1 R7 |" v0 K

先想到这么多，因为不是研究这个领域的，所以如果上述有些错误或者不准确的还请多指正。欢迎参与讨论，谢谢！

作者: marrowstem 时间: 2011-12-5 18:03

Very good question!

作者: zxcv12345 时间: 2011-12-5 18:45

回复 starlancer 的帖子6 K5 v$ [5 Z" l; K. w
0 E8 z" o" n; v; L
本人认为肯定有肿瘤干细胞，但不是每个类型的肿瘤都有。* Q) p+ y1 Z, a% \$ u0 u' F U
有些细胞，在分化的某个阶段获得了比如不受微环境其他细胞干预的特性，成为肿瘤，但他未必是干细胞。

作者: starlancer 时间: 2011-12-5 19:09

回复 zxcv12345 的帖子
1 Y- @. G8 \6 i. k2 t
那根据你所说的,这些一定分化程度的细胞肿瘤化后,还是否有分化能力?而且肿瘤化后肯定能无限分裂下去,那么如果分裂产生的子代中有和自身一样的细胞,那么这个分裂就可以看作自我更新,那么这个肿瘤化的细胞能否就看作干细胞?至少是异常的干细胞。

作者: sunsong7 时间: 2011-12-6 00:39

本帖最后由 sunsong7 于 2011-12-6 00:44 编辑

以Hela细胞为例换个方式分析：" A. X: g! l7 L1 y4 X
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1. CSC被认为是数目稀少，成瘤能力较普通肿瘤细胞大数百倍以上，是肿瘤发生、发展与维持的基础。总体上看，Hela细胞非常接近这些特征，或许可以认为Hela是一种CSC；0 L) v4 [9 J8 J4 t. C

2. CSC被认为具有自我更新并多向分化能力，如果Hela细胞不能够复制出与自己完全一样的后代，就不是CSC；% i3 | v( V6 |* S8 i5 e0 E
! L7 l" p, }9 ]) M
3. CSC被认为是癌症的起始细胞，如果Hela细胞是宫颈癌发病以后才诞生的细胞，就不能被称为CSC；

结论：如果Hela细胞不能算作CSC，或许就不存在严格意义上的CSC；

【扩展阅读】
“海拉”细胞的“后世来生”! http://www.stemcell8.cn/thread-17772-1-1.html; s* i$ q. o0 z" d
活细胞就是干细胞？ http://www.stemcell8.cn/thread-39657-1-1.html8 c# W# Z( T1 v
肿瘤干细胞是癌进化的终点而非起点 http://www.stemcell8.cn/thread-46105-1-1.html2 s2 s J8 `( P6 N" ^1 T2 _4 l

4 q8 G7 `8 z0 X

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9 q, t4 V( a, r. l" F+ @4 t7 J9 b- h+ D

作者: w343989328 时间: 2011-12-6 01:18

首先，不管是肿瘤干细胞假说还是普通的肿瘤研究，都面临着一个问题，即：肿瘤细胞起源于哪里？
有三种答案，成体干细胞、祖细胞、体细胞，逻辑上的推理比较偏向于祖细胞，原因是祖细胞的数量远大于干细胞，且增殖迅速；而干细胞虽然增殖能力强，但大部分处于G0期，且数量少；体细胞失去自我增殖能力。有一些证据证明了这一点，如恶性胶质瘤http://www.stemcell8.cn/thread-42993-1-1.html （还有其他的，欢迎补充）& f# s. l2 s% w! I" k
其次，肿瘤细胞的分裂。细胞通过不对称分裂进行分化，干细胞的不对称分裂使得一个子细胞维持干性而一个逐渐失去干性。个人认为，肿瘤细胞也存在不对称分裂的模式，且不对称分裂模式的混乱跟肿瘤的发生有很大关系。不对称分裂紊乱，使得原本归属于干细胞子代的干性落入另一细胞中，导致后者获得较强的分裂增殖能力，并且引起恶性循环，使调控不对称分裂的机制受到破坏。也因此，肿瘤细胞向各个方向演进，甚至本该在表观遗传上关闭的基因重新开启，获得一些与来源细胞不同的表型和行为。肿瘤中存在很大的异质性，但并非肿瘤组织中并不是所有细胞都具有无限增殖的能力的，诱导肿瘤分化可以降低恶性表型。在干细胞中严格定义的self-newal和differentiation我认为不适合于肿瘤，因为肿瘤这方面原本就紊乱的，如你所说，可能是csc每次分裂都随机产生各种存在不同错误的、有着不同分化程度的细胞？
还有一点，就是肿瘤细胞是受一定程度niche的调控的。肿瘤细胞身上必定留有起始细胞的印记的，演进伊始，肿瘤往往是较为“听话”的，这种听话随着恶性程度而降低。肿瘤组织中很难分离出“肿瘤干细胞”，因为CSC的数量很少，这也许是因为肿瘤组织中不需要那么多CSC，正如正常组织中不需要那么多的干细胞。

作者: zorro 时间: 2011-12-6 08:31

回复 starlancer 的帖子* ?( C, |% q6 ?) Q6 F; [ j

对于第三点，我想可能好的和坏得都存在，只是转移了一个环境，或者原有的环境被破坏，不然怎么会存在外在或内在很多癌症肿瘤的诱发剂呢。正常来说，即使一些基因突变，但是编码翻译调控的机理还是那一套吧，不然就不是细胞生物了。

作者: 晏子 时间: 2011-12-6 13:16

肿瘤干细胞理论认为肿瘤中存在少量肿瘤干细胞，如正常干细胞一样，肿瘤干细胞具有自我复制和定向分化能力，而战肿瘤组织绝大部分比例的分化肿瘤细胞不能形成肿瘤，肿瘤干细胞是肿瘤生长、转移和复发的根源。9 P$ s0 `- D, [. K* ^
中国科学院院士陆士新，《干细胞与肿瘤》，中国协和医科大学出版社，2009年7月出版。

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 13:29

回复 sunsong7 的帖子
# P$ o8 G, a$ Z# @ ~. R! n0 |0 w& v
非常感谢你细致的回答,但关于海拉细胞我还有几个疑问:海拉细胞与其他癌细胞系相比复制能力有什么区别吗?海拉有分化能力吗?另外,海拉是从肿瘤组织中分离的,但海拉是否是肿瘤起始细胞呢?这个应该无从考证了吧。

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 15:10

回复 w343989328 的帖子2 g1 D2 }* } T3 g

很精彩的回答。有很多说法我也认同，或许stem cell的自我更新和分化模型对于csc未必适用。关于csc难于分离是因为数目少的观点，我觉得更主要是因为缺少合适的marker，只要有准确的分选标志物的话哪怕再少也可以分离出来。

作者: 279042256 时间: 2011-12-6 15:50

肿瘤细胞可不可以看做一种被抑制或丧失或尚未被发现全能性的一种干细胞啊？外行的，见笑!

作者: 漂泊的风 时间: 2011-12-6 15:56

个人觉得，肿瘤干细胞是存在的，但是其实比较特殊的干细胞，其具有干细胞无限增殖能力，且增殖速度要强于一般的干细胞，但是其分化能力很弱，几乎不具有分化能力，这就造成了其难以清除完全，会复发。

作者: 279042256 时间: 2011-12-6 16:06

肿瘤细胞可不可以看做一种被抑制或丧失或尚未被发现全能性的一种干细胞啊？外行的，见笑!

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 18:41

回复漂泊的风的帖子- [0 u4 G- I5 Q

根据干细胞的定义,自我更新和分化的能力缺一不可,有很多细胞是有很强的增殖的能力的,但却没有分化能力。所以如果按照你上面所描述的现象,肿瘤细胞更倾向于一些失控而获得增殖能力的分化细胞。而普遍认为csc是能够自我复制或者分化成子代细胞,而这些分化的子代能大量复制或者继续分化,这些子代就是肿瘤组织中的肿瘤细胞。

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 18:45

回复 279042256 的帖子

我觉得恰恰相反,肿瘤细胞不是受抑制的干细胞,而是失控的、不受约束的"干细胞",肿瘤组织里有各种胚层的细胞,但很混乱,这明显是细胞重编程后获得了多能性但调节失控的表现。

作者: marrowstem 时间: 2011-12-6 18:59

讨论的很热烈、也很精彩，个人站在楼主一边。有关CSC，目前虚的比实的多得多，尤其是实体瘤，可被质疑的点点很多。

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 19:02

回复 zorro 的帖子5 S, K/ z3 q9 h/ x' {

很抱歉我不是很明白你的意思,你是说只要生物学机制不变,产生的产物都一样的吗?但是细胞肿瘤化不仅仅局限于几个基因的改变啊,其表观特征,细胞质的分裂的特征,以及对信号的反应都不同啊,所以在分裂时产生的子代肿瘤细胞到底和母细胞一致还是在每次csc产生有不同错误的子代,这个让我很疑惑

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 19:04

回复晏子的帖子, a; Z2 i& ^: _4 D9 f8 H

呵呵,你这这是假说的内容,目前还没有足够的试验证据。现在我们讨论的就是该假说中的一些问题

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 19:12

回复 marrowstem 的帖子
8 h/ A, V' K8 C( X4 o+ S, u
其实现在csc最缺乏的就是直接的试验证据,虽然肿瘤干细胞理论上感觉很有道理。我们不妨反过来想,假设csc不存在,单纯凭借少数普通的肿瘤细胞能否完成tumorigenesis?

作者: marrowstem 时间: 2011-12-6 20:19

回复 starlancer 的帖子* E. o/ }6 P( L3 g2 g0 _

   虽然一个的肿瘤发生是通过某个异常细胞的单克隆起源的，这个细胞可以被认为是肿瘤启始细胞，但当它扩增到一定程度时，肿瘤的异质性就会产生，即这个肿瘤内的瘤细胞并不是分化潜能或增殖潜能是一致的，有的强、有的弱的没有。那些增殖能力强的瘤细胞可能在肿瘤的扩增和进展过程中起了主要的作用。
   那么是不是可以认为这些细胞就是CSC呢？个人认为答案是否定的！这么回答的一个最主要原因就是：瘤细胞是可以clone evolution的，这也正是肿瘤之所以难治的根本原因，因为它可以进化出抗化疗药的新瘤细胞来。" }/ @2 A* `" u& y$ U+ z- M7 u+ g+ ]
   因此想通过identify CSC来治愈肿瘤是行不通的，其实这本身就是一个伪命题，用CSC来命名本身就是一个错误。

作者: marrowstem 时间: 2011-12-6 20:21

反问一个问题：如果CSC本身也可以进一步clone evolution，那么它还能叫肿瘤干细胞吗？还符合干细胞的定义吗？还能通过找到它来治愈肿瘤吗？

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 21:48

回复 marrowstem 的帖子

你的回答让我学到了很多，由于对这个领域了解很少，所以关于clonal evolution等问题我在网上搜了些答案，然后加上我自己的理解写一下个人看法，不足之处请指正。4 o4 L& J4 i0 {1 G- z) Q, U
维基百科上是这样说csc假说和clonal evolution假说的：“The cancer stem-cell hypothesis relies on the fact that a lot of tumors are heterogeneous – the cells in the tumor vary by phenotype and functions[71][72][73]. Current research shows that in many cancers there is apparent hierarchy among cells[71][72][73]. in general, there is a small population of cells in the tumor – about 0.2%-1% [72] – that exhibits stem cell-like properties. These cells have the ability to give rise to a variety of cells in tumor tissue, self-renew indefinitely, and upon transfer can form new tumors. According to the hypothesis, cancer stem cells are the only cells capable of tumorigenesis – initiation of a new tumor[71]. Cancer stem cell hypothesis might explain such phenomena as metastasis and remission.
+ W4 O+ C& ~9 J- E1 \, T" e8 R
The monoclonal model of cancer and the cancer stem-cell model are not mutually exclusive[71]. Cancer stem cell arises by clonal evolution as a result of selection for the cell with the highest fitness in the neoplasm. This way, the heterogeneous nature of neoplasm can be explained by two processes – clonal evolution, or the hierarchical differentiation of cells, regulated by cancer stem cells[71]. All cancers arise as a result of somatic evolution, but only some of them fit the cancer stem cell hypothesis[71]. The evolutionary processes do not cease when a population of cancer stem cells arises in a tumor. Cancer treatment drugs pose a strong selective force on all types of cells in tumors, including cancer stem cells, which would be forced to evolve resistance to the treatment. It is interesting to note that cancer stem cells do not always have to have the highest resistance among the cells in the tumor to survive chemotherapy and re-emerge afterwards. The surviving cells might be in a special microenvironment, which protects them from adverse effects of treatment[71].. O' e+ O! o6 b8 d' b

It is currently unclear as to whether cancer stem cells arise from adult stem cell transformation, a maturation arrest of progenitor cells, or as a result of dedifferentiation of mature cells ”

另外有人关于这两个假说的讨论：http://www.fightaging.org/archiv ... ncer-stem-cells.php

我个人认为，你前面说的clonal evolution假说和csc假说并不矛盾，
1 我们可以认为这些异质性的细胞都是来源于一个细胞的，这个细胞可能是失控的干细胞，它通过有丝分裂产生大量子代细胞，这些后代有一定的分裂和分化能力，但能力强弱可能不同，这些细胞可能就是肿瘤细胞，而产生这些肿瘤细胞的那个源头细胞可能就是csc
2 你说的那些增殖力强的细胞在肿瘤发生中起了主要作用，但它们不能被称为csc。这个观点我是同意的，很有可能csc只是负责产生这些细胞，但这些细胞才是在肿瘤发生的过程中发挥高效力的细胞，而且它们也不能被称为csc，我个人认为可以称它们为肿瘤组织的progenitors，它们是csc的后代，能够大快速增殖并有一定的分化能力，它们也有clonal evolution的能力，但它们都是来源于csc的。csc或许只能在特定的时候产生一些这样类型的progenitors，由这些progenitors去形成肿瘤组织。

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 22:29

回复 marrowstem 的帖子
1 s2 J( c! p0 X; V1 a4 Y8 y
以我目前在这个领域的知识，还很难回答这个问题。我查了一些资料，就发表一下看法，不对的还请指正：
关于clonal evolution的描述：The clonal evolution model of carcinogenesis states that cancer cells over time acquire various combinations of mutations within a tumor and that genetic drift and stepwise natural selection for the fittest, most aggressive cells drive tumor progression. According to this idea, tumor initiation takes place once multiple mutations occur in a random single cell, providing it with a selective growth advantage over adjacent normal cells. As the tumor progresses, genetic instability and uncontrolled proliferation allow the production of cells with additional mutations and hence new characteristics. These cells may leave a large number of offspring by chance, or the new mutations may provide a growth advantage over other tumor cells such as resistance to apoptosis. In either case, primarily the latter, new subpopulations of variant cells are born, and other subpopulations may contract, resulting in tumor heterogeneity. Through this process, which occurs throughout the lifetime of a tumor, any cancer cell can potentially become invasive and cause metastasis or become resistant to therapies and cause recurrence.
4 _0 @4 g, F+ A# W0 s: ?0 C T
根据这个假说，肿瘤细胞是一些列的突变导致细胞发生变异，而获得生长优势，最终失去控制，并形成了不同特性的细胞群。

而你问csc有没有clonal evolution的能力，这个我不知道。但前面一个问题里我说了，csc产生的肿瘤组织的progenitor或许有这种能力，csc只是产生了这些progenitor，而这些细胞才是在肿瘤发生中起直接作用的细胞。

另外我想问一句，clonal evolution假说和csc假说之间最大的矛盾在哪里？是肿瘤的来源还是肿瘤发生的机制？我个人觉得貌似没有大的矛盾啊，而且csc假说只负责解释肿瘤发生的机制，并没有谈论肿瘤的起源（引自文献的原话：The cancer stem cell model does not address the question of whether cancers arise from normal stem cells. Rather, it suggests that irrespective of the cell-of-origin, many cancers may be hierarchically organized in much the same manner as normal tissues.）

作者: marrowstem 时间: 2011-12-6 22:47

Sean Morrision的那篇paper写的很精彩，是一篇很经典的有关CSC的review。写到这里，允许我问个问题：当一个良性肿瘤在恶变过程中，当其在良性时里面的肿瘤干细胞与其在恶性时里面的肿瘤干细胞是不是一样的，会是同一种肿瘤干细胞吗？

作者: starlancer 时间: 2011-12-6 23:50

回复 marrowstem 的帖子

不知道。可能一样也可能存在差别吧，可能是同一个细胞，但受到的调控不一样了，由keep in quiescence到active的状态了，也可能是自身某些特征发生了变化，变的易增殖了，而这种变化有可能是调控信号改变产生的结果。纯属猜测。

作者: marrowstem 时间: 2011-12-7 11:52

回复 starlancer 的帖子
+ @' I3 m. N7 r# I5 N
我们知道，绝大多数的良性肿瘤是不会发生恶变的，因此如果是你认为的那样：在恶变过程中的细胞是同一细胞，那寻找所谓的CSC还有什么意义？

作者: sunsong7 时间: 2011-12-7 13:33

starlancer 发表于 2011-12-6 13:29
! O; \4 [+ {6 d回复 sunsong7 的帖子
4 t& a+ n1 y+ O5 {6 N$ d% V. y$ b" |/ L+ A/ {, a' w2 k
非常感谢你细致的回答,但关于海拉细胞我还有几个疑问:海拉细胞与其他癌细胞系相比复 ...

/ p5 t# E: L0 W, G' x
话归正传，肿瘤干细胞存在的价值在于他是否可以成为肿瘤治疗的靶点，而能否成为肿瘤治疗的靶点取决于肿瘤干细胞的遗传稳定性；1 s7 q3 B" c2 b9 s+ F6 m6 G

从1951年至今，Hela细胞已被培养了60年，分裂了18000次以上仍然具有强烈致瘤性，成为肿瘤研究的一个重要模型；" Z8 M8 V, o9 F% b4 D
3 ~6 U& `6 ~) a& f( t
Hela细胞株能自行繁殖和散布，被认为此是一个新的物种，在1991年被命名为Helacyton gartler；  _; x' b' o, f

Hela细胞在体外扩增过程中普遍发生二分分裂、三系分裂、四极分裂、多极分裂、细胞融合等等，遗传上表现十分不稳性，可以说每个实验室的Hela细胞都是变种，无从确定的细胞株的本质和纯粹度；
0 o  @3 j! J0 z4 u
如果Hela细胞被认为它就是传说中的CSC，那么CSC就不存在，因为它偏离了CSC研究的初衷：CSC遗传背景不稳定意味着它不是肿瘤的起始细胞，没有稳定遗传背景的CSC也不能成为肿瘤治疗的靶点；8 z: V4 M2 i, B  y( t
% u2 E9 Q, K) I2 X
如果CSC不具有稳定遗传能力意味着一个肿瘤组织中存在多种CSC细胞，一个人身上各种CSC细胞都有强烈致瘤性，我们如何识别“罪犯”呢？单凭几个所谓的Maker认定CSC是没有任何价值的，就好比将“穿皮夹克戴礼帽”的人认定为“上海滩黑帮”一样没道理；* f3 P5 [: p3 o3 [" ]8 b8 H
" G2 C/ M. X. M

作者: starlancer 时间: 2011-12-7 14:21

回复 marrowstem 的帖子- |  X7 G( t1 G* ~# T
7 k& c, z7 I9 b( T  G& ~) j
我的意思是：在良性肿瘤中的csc可能还是受部分调控作用而在一定程度上被抑制的，在一些刺激因素的作用下这些受抑制的csc继续恶化而变得不受调控，然后就能够增殖产生大量有危害性的肿瘤progenitors，这些细胞再快速扩增分化，形成肿瘤组织。在良性和恶性肿瘤中，都是那么几个csc，只是环境的变化导致它们的特征发生了变化，即便它们变了，但它们还是它们自己，正如同一个普通的犯罪分子突然哪天遇到了什么刺激，开始干一些十恶不赦的事，但人还是那个人，只是内心变了，行为变了而已。) |, i  B6 l( c4 y! q( ^( k& [

作者: starlancer 时间: 2011-12-7 14:31

回复 sunsong7 的帖子 e+ s- P( O R: [1 M v9 {' `
3 r/ \( K7 o d8 [' i9 r3 e
非常精妙的回答，说到要点了。这个遗传稳定性也是我所质疑的地方，即csc本事就存在遗传上的错误，那么它在自我更新的时候产生的progeny到底和自己是不是一样的，如果产生的都是与自己存在各种区别的后代，那么它还算不算是stem cell？另外也如你所说，如果产生的各个progeny都存在千差万别的遗传学特征，那么specific targeting cure还有没有意义？在我看来，如果真有这么一个csc，它能够产生各式各样的子代（无论是直接分裂产生，还是通过形成progenitors再由这些progenitors形成），但它自身在一个阶段内是遗传稳定的，那么还是有可能通过药物把这个csc杀灭的，这样的话对肿瘤的治疗还是有很大的积极作用的。
至于海拉细胞，根据你的描述我觉得不应该算是csc，而只是一种cancer cell，或者说最多算是progenitors。另外，现在的海拉细胞和1951年分离到的海拉细胞还是不是同一种类型的细胞？在这么多年培养过程中有没有出现分化和变异，即便当年的是csc，现在的会不会已经不是了？

作者: bypw 时间: 2011-12-7 19:20

学习了，不错，

作者: 黑之后觉醒 时间: 2011-12-10 01:04

回复 starlancer 的帖子
. F T* a) s* ?/ q* R
我来说说楼主的几个疑问。楼主对CSC的综述很全面，是个CSC的supporter，对于LZ说出的几点CSC反对意见，我看了很大段文字，其实总结起来就是简单的3点：1、对比CSC和肿瘤细胞:CSC具有自我更新，无线增值，多向分化；LZ从肿瘤异质性角度入手，说明肿瘤细胞的分化程度差异，并提出一种可能：分化低的肿瘤细胞能进一步分化的能力，如果是，则肿瘤细胞也有分化能力，LZ提出疑问：肿瘤细胞是否也是一种干细胞。我想说的是：LZ仿佛忽略了CSC的自我更新能力，自我更新和增值显然是两码事。2.肿瘤细胞具有无限增值无可厚非，自我更新没有（肿瘤细胞染色体为非整数倍，对称或不对称分裂都不可能形成与母代相同的细胞）那么他形成的子代不是复制，形成的是两种完全不同于母代的细胞，LZ称为失控的增值。并提出了一种可能，这些具有非整数倍染色体的肿瘤细胞也可以称为扩增的元凶，个人认为：这一点是合理的猜测。呵呵。3.提出了NICHE的作用。LZ的观点：随着正常干细胞变为CSC，正常NICHE的作用就消失了，CSC即不受NICHE的影响，这样CSC就失控了，这样CSC就会以一个错误的方式分类，CSC在错误的环境中，还能体现干细胞的生物学特性么？这是一个大大的疑问？抑或不是，那产生的就是各式各样不同分化程度的细胞了，而不是一个自我更新，一个初步分化的pregnitor.我的疑问：正常STEM CELL演变为CSC后，NICHE会变化是一定的，难道就不会变成适合CSC的新的NICHE么？还得证据说明。另外。我想可以来个对照试验：实验组将CSC处于正常干细胞的NICHE中，与对照组进行对照。看CSC生物学行为的对比。。。其实NICHE的作用也是CSC反对者的一把利剑，如果能够攻破，CSC理论可信性会大增。呵呵。。。

作者: sunsong7 时间: 2011-12-10 10:05

回复黑之后觉醒的帖子# ?. a% [" Y1 h# C
3 V6 {& d* j$ M$ ]
关于你说的niche试验很难实现，需要在单细胞操作水平上才能说明问题，除非单个CSC细胞能够在正常细胞niche中存活，否则弄来一大堆CSC住进正常干细胞niche中反客为主观察到的结果有异议吗？
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niche 隔离问题： http://www.stemcell8.cn/forum-re ... 375-pid-536030.html: I# Q7 x+ P$ [2 Y
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一个癌细胞会形成肿瘤吗？http://www.stemcell8.cn/thread-36307-1-1.html

作者: seall 时间: 2011-12-10 10:27

学习了，正想做点肿瘤干细胞的研究。

作者: spchsq 时间: 2011-12-10 10:58

个人不认同肿瘤干细胞的这个名称，因为肿瘤是在细胞分化过程中的某个阶段受一些因素的影响出了问题，使细胞获得了无限增殖的能力，因此肿瘤具有高分化及低分化之分，虽然肿瘤细胞之间有异质性但不会相差太远，肿瘤不具备已被公认的干细胞所定义的具有多向分潜能，因此不应套用干细胞的名称。

作者: lvshijie 时间: 2011-12-10 21:51

干细胞和（恶性）肿瘤细胞干细胞是两个概念。

作者: 不倒翁 时间: 2011-12-10 22:19

关于CSC的分化能力：首先不是所有的肿瘤细胞染色体都是非整倍性的所以CSC存在不对称分裂的可能性不能从这里排除然后就是有paper已经做了CSC的在肿瘤细胞群体中的比例会维持在一个相对恒定的水平而且CSC产生的肿瘤中具有分化程度不同的肿瘤细胞这都可以证明CSC的分化能力吧

作者: 不倒翁 时间: 2011-12-10 22:22

关于niche的问题：从两篇关于低氧诱导因子和肿瘤干细胞的文章来看特别是胶质瘤那篇应该niche是存在的因为低氧诱导因子如果不是通路突变的话就是在低氧环境下累计了特别是胶质瘤那篇之前没有报道胶质瘤里面低氧信号通路突变的但是在这里面CSC跟HIF2是密切相关的可以看一下paper

作者: 黑之后觉醒 时间: 2011-12-10 22:55

我忽然有一个疑问，CSC应该只能算是“单能干细胞”，只能分化成肿瘤细胞，而且只能是与CSC相对应的肿瘤细胞，例如胶质瘤干细胞只能分化出胶质瘤细胞，而不能分化出其他肿瘤细胞，诸如肝癌细胞等。大家说说意见...

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 14:41

回复黑之后觉醒的帖子
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谢谢你的回复，对于你的观点我很赞同，那些低分化程度的肿瘤细胞具有快速分裂的能力，但很可能是不能自我更新的，所以无论能否分化，都不能看作干细胞，个人更倾向于把它们看成肿瘤组织的progenitors。关于Niche的是否存在的假设，我个人认为很可能错误的stem cell配上错误的niche是肿瘤发生的一个必要条件，至于哪个是因哪个是果，我觉得错误的Niche导致stem cell肿瘤化的可能性比较大。至于实验验证的话还是有一定难度的。

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 14:47

回复 spchsq 的帖子, O7 y" x% q1 s( Z, Q7 c. O& a* E

肿瘤发生的机制就是仅仅因为分化的细胞失去调控而获得无限增殖的能力吗？如果是这样简单的话攻克肿瘤应该不是什么太难的事了吧，目前对肿瘤发生的机制还是存在着很大的争议吧。

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 14:51

不倒翁发表于 2011-12-10 22:19
, F" H2 C3 R: z" }; l关于CSC的分化能力：首先不是所有的肿瘤细胞染色体都是非整倍性的所以CSC存在不对称分裂的可能性不能从这里 ...

能把那个证明csc在肿瘤组织中数目恒定的paper的题目告诉我吗？另外我前面问的问题是肿瘤组织中的肿瘤细胞是否有一定的分化能力，而不是问csc的分化能力，csc作为一种干细胞，分化能力是肯定的有的

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 14:53

回复不倒翁的帖子
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谢谢，我去看看那个paper，因为我很好奇csc的niche到底是怎样的一个niche，是处于一种失控状态的niche呢，还是如前面的版友所说，有一种特殊状态的niche去匹配csc这种特殊状态的干细胞。

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 14:55

回复黑之后觉醒的帖子

个人觉得应该是取决于该干细胞肿瘤化之前的类别，如果原来是单能性的那么肿瘤化之后还是单能性csc，如果是多能性的那么可能形成的csc很可能也有多能性。当然单能性在肿瘤化过程中有没有重编程提高分化潜力的情况，这个我不太清楚，不知道有没有了解情况的高手知道一些实验上的证据证明这一点。

作者: marrowstem 时间: 2011-12-11 15:56

随着病情进展，已是恶性质的肿瘤组织并不是一成不变的，如刚开始是高分化的腺癌，由于各种原因没治，几个月以后，同样部位活检取出来的组织已经是低分化的腺癌了，这个在临床上经常遇到。2 u& x# T) [$ T! D
其实，大部分的肿瘤发展到最后我估计都是一种性质的癌：未分化癌，只要这个患者活的够长。也正因为如此，对于复发或转移的肿瘤要重新做检查，看看是不是与原来的肿瘤已在性质上有所改变，而不能用同样的化疗药或靶向药一条道治到底，那不仅起不到效果、多花冤枉钱，而可能会给肿瘤患者造成致命的伤害。3 H' S8 b( F7 i8 f. a9 X% |
这也正是目前个体化治疗正在兴起的缘由，当然离真正意义上的个体化治疗还有很长的路要走。原因则还是对肿瘤机制上的不清不楚。

作者: 不倒翁 时间: 2011-12-11 17:29

回复 starlancer 的帖子( o- b& o: h0 r6 F2 z/ G
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[attach]36631[/attach]应该是这篇

作者: 黑之后觉醒 时间: 2011-12-11 19:02

回复 starlancer 的帖子

您的意思我理解了一下，应该是取决于CSC在肿瘤化之前的的正常STEM CELL的分化潜能性，是单能性还是多能型性，您的观点其实默认了一点就是：csc是来源于正常干细胞的。这个理论木点致使个猜测，还有一个CSC理论是来自于Prognitor... 对于您的意见我觉得是一种可能，但是目前做的试验中及发现的文章中，仿佛尚未有一种特定性的CSC会生成其他肿瘤细胞的例子。拿我做的脑胶质瘤干细胞来说，就不太可能生成诸如肝癌细胞的情况。我在想，这是否也跟CSC学说一样，在某些肿瘤中使用，如CSC在白血病中研究的较为透彻，几乎被证实存在，而在另一些恶性肿瘤中，又不遵循这个规律呢，而提出NICHE的概念呢。。。我CSC是单能性，多能性是个不错的议题，相关实验室需完善的。一点想法，仅供参考...

作者: marrowstem 时间: 2011-12-11 19:19

   同一瘤体中的瘤细胞并不是一致的，有的分化水平高、有的分化水平低。近年来一系列的分子生物学实验证明，肿瘤组织内的瘤细胞在细胞核型、生长速度、DNA含量、治疗反应、转移倾向、细胞表面抗原、受体、标记物及生物学行为等各方面也都是不同质的。- ]/ A5 E& I% V- O, B
   这种异质性不仅表现在不同肿瘤或不同个体的同一类型肿瘤中的组织结构、细胞类型和生长速度的不同，而且也可以表现在同一病人的同一肿瘤中瘤细胞性质的不同，如甲状腺癌中同时存在滤泡和乳头状结构，甚至还证明有的甲状腺癌同时可存在滤泡癌和髓样癌（C细胞癌）的瘤细胞成分。: D, m3 X% _; [" @
      因此肿瘤异质性可简要地概括为一个肿瘤是由具有多种特性（包括不同组织结构和不同分化水平）的细胞所组成。例如肺的小细胞癌中出现较高分化水平的腺癌或鳞癌成分，恶性黑色素瘤中可产生黑色素能力不同的各种分化水平的细胞，而有些雀麦细胞癌中可出现桥粒结构和张力原纤维。1 o& G) t- `- Q( g

作者: marrowstem 时间: 2011-12-11 19:22

肿瘤异质性最大不同质的表现形式是癌肉瘤，此类肿瘤中瘤细胞成分既有癌细胞，又有肉瘤细胞，而我们知道，癌细胞和肉瘤细胞是来自不同的胚层的。此外，相似的异质性还有滑膜肉瘤的双相分化，腺鳞癌中同时出现鳞癌（胞浆张力原纤维）和腺癌（胞浆粘液）成分。8 E, ?8 B* @ B; a) f9 h) W& |5 a
肿瘤异质性另外一种比较特殊的形式是，在一个肿瘤中出现与瘤细胞及间质细胞以外的其它细胞成分，最常见的是内分泌细胞（不是瘤细胞），如某些恶性肿瘤（子宫内分泌癌，肺腺癌等），在同一肿瘤的不同区域可出现多种不同分化水平、不同性质的内分泌细胞，如降钙素、胃泌素、ACTH、HCG等激素分泌细胞，由此产生的相关症状称为副肿瘤综合症。/ p& ~0 ~& l: K j1 O# m

作者: marrowstem 时间: 2011-12-11 19:33

所以你能认为CSC会是单能性的干细胞吗？单单良性的畸胎瘤，都能分化产生十余种不同的组织。

作者: starlancer 时间: 2011-12-11 20:31

回复黑之后觉醒的帖子

我不由得想问个问题，看到你说在做脑胶质瘤干细胞的相关研究，那岂不是已经成功分离到了cancer stem cell？那为何目前还说csc只是个假说？

作者: 黑之后觉醒 时间: 2011-12-11 22:54

回复 starlancer 的帖子$ {8 k+ k/ U, N) u
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现在细胞在培养中，只能看到肿瘤球形成。其实我作这个实验的前提就是一个CSC的SUPPORTER,在我看来，CSC是存在的，虽然目前没有定论，只能称为假说。& Z- e2 H" {; y, s1 k9 U/ }
苏州大学二附院神经外科黄强主任发了很多关于CSC蛋白表达、自噬行为、分化，基因调控等方面的SCI文章，我是看着他的文章觉得CSC还是有一定道理的，当然，我是新手，说点自己的想法，请各位老师大侠们批评指正。。。

作者: 黑之后觉醒 时间: 2011-12-11 23:14

回复 marrowstem 的帖子# C Q. I7 m% |, ^) t

您好，你的意见我看了，从肿瘤异质性的角度，说明肿瘤组织可以有不同组织结构的，不同分化程度的肿瘤细胞组成，在承认CSC理论的前提下，这些不同种类不同分化程度的肿瘤细胞都应该是CSC经历分裂分化后产生的。这一点我觉得是合理的，也是不可否认的。就这个层面上，我的想法是：不同肿瘤不同对待。因为CSC是一个笼统的概念，包含了所有的肿瘤，各种肿瘤种属间有共性，当然也是该有差异性。可能畸胎瘤干细胞是多能干细胞，而胶质瘤干细胞则可能是一个“单能干细胞”（仅是猜测，不要“板砖”我）。谢谢。

作者: xiefenghe 时间: 2012-3-21 06:04

我也很喜欢肿瘤肝细胞的话题。部分肿瘤细胞具有分化能力，这点可以从王振义教授的反式维甲酸诱导分化治疗白血病的模式中证明。另外，将肿瘤细胞放入囊胚期的内细胞团，会出现嵌合体。至于肿瘤组织的异质性及肿瘤肝细胞是否存在。有些实验还是证明了肝细胞的存在的Differentiation of Malignant to Benign Cells.Cancer Res 1971;31:127-134.　至于更多的，我还没有去读这方面的材料。我自己倾向于认为，肿瘤细胞来自于分化不同阶段的干细胞。可参考下述文Stem cell origin of cancer and differentiation therapy.S. Sell / Critical Reviews in Oncology/Hematology 51 (2004) 1–28

作者: xiefenghe 时间: 2012-3-23 01:30

回复 w343989328 的帖子

你好，那么你认为肿瘤不对称分裂紊乱的证据在哪里？有无相关理论？谢谢

作者: xiefenghe 时间: 2012-3-23 01:30

回复 w343989328 的帖子
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你好，那么你认为肿瘤不对称分裂紊乱的证据在哪里？有无相关理论？谢谢

作者: xiefenghe 时间: 2012-3-23 01:39

回复 279042256 的帖子
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我觉得肿瘤细胞的许多特性都和干细胞相似。但是，分化受阻。分化受阻是肿瘤细胞发生的重要机制。
细胞的分化能力是产生多细胞生物后，通过进化产生的一种细胞功能。以区别单细胞生物。有了分化，多种不同的类型细胞才能在一起共同构成系统。在这个系统内，任何一类细胞都在自己的“地盘”内行使功能。细胞表现出自我控制的能力，而不是掠夺资源性的疯长。
肿瘤的发生，是这种分化能力的丧失，或者说是一种返祖现象。返回到单细胞生物的状态了。所以肿瘤研究可能归根到底要依赖于分化的研究。分化的机制搞清楚了，肿瘤细胞可能是分化的机制紊乱。

作者: xiefenghe 时间: 2012-3-23 01:52

如果存在肿瘤干细胞，那么其他非干细胞的肿瘤细胞能成瘤吗？& T2 P+ @) Q! ^1 ~* a
非csc瘤细胞扩增后，能否产生csc？
这个问题好像用细胞低密度克隆培养就能回答．楼主认为呢？

作者: wuzhouying2132 时间: 2013-9-13 12:11

(那么肿瘤干细胞即便不存在，只要有这些低分化高增殖的肿
) c: P! Z1 n' n1 t
瘤细胞存在，他们也可以充当种子的角色，作为肿瘤组织的扩增的元凶)关于这句话，我觉的只要不是无限增殖就不是治愈

作者: wuzhouying2132 时间: 2013-9-13 12:12

(那么肿瘤干细胞即便不存在，只要有这些低分化高增殖的肿

瘤细胞存在，他们也可以充当种子的角色，作为肿瘤组织的扩增的元凶)关于这句话，我觉的只要不是无限增殖就可以治愈

作者: wuzhouying2132 时间: 2013-9-13 12:26

至于第三个问题，我觉的任何一种病都是因为打破了一种平衡，肿瘤也一样。所以在肿瘤发生和发展的过程中，此nich已非彼nich。更或者是正因为nich改变了原有的特性，才导致原本应该被免疫掉的肿瘤细胞因得到了庇护而变的猖獗！

作者: vickie8510 时间: 2014-7-10 11:17

细胞免疫治疗是继手术、放疗、化疗后的又一治疗肿瘤的有效方式，是指应用肿瘤患者自体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法，是“用人体自身的免疫细胞杀死肿瘤细胞”的原理来治疗肿瘤，利用具有杀伤肿瘤细胞活性的细胞来治疗肿瘤的同时，能够增强人体的免疫功能，抑制肿瘤细胞生长。

作者: sithbj 时间: 2016-3-22 01:49

1. 有分化能力。: f- d2 X: A/ f' u
2. 其Progeny 是从山上滚下来的同样细胞，但是Epigenetics不同了
3. Niche存在，所以破坏CSC的Niche可以是一种治疗思路

作者: sithbj 时间: 2016-3-22 01:49

1. 有分化能力。
2. 其Progeny 是从山上滚下来的同样细胞，但是Epigenetics不同了
3. Niche存在，所以破坏CSC的Niche可以是一种治疗思路

作者: xyh脚印6025 时间: 2016-4-26 17:28

刚才看到说“肿瘤组织里有不同分化程度的细胞，分化程度越高，则危害性越低。” 突然想到，那，是不是可以通过某种方法诱导肿瘤组织里的细胞往更高级别分化，从而降低其危害程度？另外，肿瘤细胞大都是各种极端条件的积累引发的结果，那，会不会细胞癌化其实是一种机体的保护机制？出于原始的本能想要把自己的生命延续下去，所以才，疯了一样失去控制？拙见，见笑啦！

作者: 饶冠华 时间: 2016-5-13 10:09

回复 xyh脚印6025 的帖子
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关于诱导肿瘤干细胞分化的这个思路很早就有人试过的，包括把肿瘤干细胞注射到囊胚环境下，某些类型的肿瘤干细胞就又能分化成恶性程度低的肿瘤细胞。至于癌化是不是保护机制并不重要，事实是肿瘤转移之后就会诱导器官衰竭，然后导致病人死亡，所以得了癌症还是要治。

作者: xyh脚印6025 时间: 2016-5-16 11:49

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多谢您的回复，受教啦

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