Nature子刊：这个曾经的“抑癌好蛋白”原来并不单纯

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Nature子刊：这个曾经的“抑癌好蛋白”原来并不单纯1 L* n$ U7 w) g# @  h
来源：药明康德 / 作者： / 2016-07-23
$ c# S2 J% l6 T4 B& i# pp21是一个在过去近二十年被认为指示肿瘤治疗良好预后的“好”蛋白，甚至一度被当作是抑癌蛋白。然而，来自雅典大学、曼彻斯特大学等机构的科学家们却在最近揭露出了它“阴暗”的一面，并把这一发现发表在了Nature子刊《Nature Cell Biology》上。
) V' j& ]0 L2 `6 F9 j5 a; [作为一种细胞周期蛋白激酶抑制剂，p21一直被认为与大名鼎鼎的抑癌蛋白p53有着密切的功能联系。众所周知，p53是重要的细胞分裂检验点蛋白，其通过阻止带有缺陷的“问题”DNA通过细胞分裂而复制传播开来，直到缺陷被修复，保证了细胞基因组的完整性，从而遏制了癌变的倾向。为了做到这一点，p53会激活很多抑制细胞生长和促进凋亡的蛋白，而这其中就有p21，后者可使细胞分裂进程停留在G1期。2 F8 K0 E3 t5 _
  
5 h  e6 P1 w) K( t% s& B  {2 {p21和p53作用机理
) R# r) u) o) M& u, a. E0 J基于这样的认知，医生们长期以来将p21在肿瘤中的存在当作是好的迹象，认为p53可以借此更有力地遏制肿瘤生长。
* b, n7 J, u9 z8 s; [+ B2 h然而，p21的这一副看似“善良”的面孔如今却被撕破。研究者们发现，当p53缺失时，p21会急剧地促进肿瘤的生长和在全身的扩散。& E7 E- X) d; H& C7 _
“多年以前，我们都认为晒太阳是一件有益健康的事，然而现在我们却意识到日光浴会给人体健康带来的可怕后果，”作者们表示：“类似的故事如今发生在了p21蛋白身上。当正常功能的p53不在时，p21的存在就绝不再是一件好事。这一个曾经被当作是良性的蛋白如今展现出了阴暗的一面。”
0 m& c. y7 _; a& `( Z这样的结论并不是研究者们原本设想的。他们最初是希望通过找到一种上调p21蛋白水平的方法，以达到抑制肿瘤的效果。结果，研究者们却发现了p21的另一种作用机制。
1 ~/ S7 h5 S; k" e9 N, d; g$ U当p53缺失时，p21的持续积累可抑制CRL4Cdt2 E3泛素连接酶的活性，最终造成复制过程的失控。原来，CRL4Cdt2 E3泛素连接酶本应在细胞分裂S期（即DNA合成期）是发挥作用，通过降解Cdt1、p21和Set8等蛋白，防止DNA在S期的多次复制，保证只进行一次复制。如果CRL4Cdt2 E3泛素连接酶被抑制，那么DNA复制起始点的许可机制便无法正常工作，导致出现复制胁迫以及基因组的不稳定。就这样，在没有p53的“看管”和指引下，p21便走向了一条致癌的“邪路”。6 Z; q; a+ m" e+ X" ~' g
尽管事与愿违，研究者们却并未感到任何的沮丧，因为这一发现同时指明了另一条方向——既然p21有时是危险的，那么就在那时削弱p21的活性好了。
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Paul Townsend教授8 h2 P6 W" Y0 f8 G
“我们现在知道，在不受p53的控制下，p21会导致细胞增殖失控，这是危险的癌变迹象。尽管这一发现打破了我们目前的认知，但却为抗癌疗法的开发提供了新的思路，”文章作者之一、曼彻斯特大学的Paul Townsend教授表示。
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) |, \! H! [! ?2 C9 T5 }参考资料2 ?" A) u0 q; v; D% j
[1] Good indicator of cancer prognosis turned on its head by new research$ d9 ^, i7 [6 N! y' p( A
[2] Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing
1 G) S2 G9 K) N[3] p21 in cancer: intricate networks and multiple activities7 X6 X: R* m8 j- d# k

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探索真理的路上并没有固定不变的套路，且行且认知，这或许就是科学研究的魅力所在吧，相生相克，相互制约，才能保持平衡