肿瘤研究百年大事记

marrowstem

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里程碑14
: K. p& H! Q  e1976年 Clonal evolution & multistep tumourigenesis 克隆演变&多步骤肿瘤发生
; ]0 P: L2 L! A# V% |4 g- R; e      在20世纪初期，癌症存在遗传基础就得到了认可（见里程碑2）。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds描述肿瘤的发生是一个在质上阶段不同的进展性过程，即从癌前病变到癌变到转移，肿瘤具有逐步演进的特性。然而，当时最流行的观点是肿瘤的多步骤发生符合达尔文的进化论理论，对此观点贡献最大的是Peter Nowell。在1976年，他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步是在选择优势的允许条件下导致细胞在一定程度上无限增殖，step by step，当然后天的改变如基因组不稳定性（见里程碑19）也会起一定的作用，如DNA修复缺陷和有丝分裂异常（见里程碑2和22）的可能潜在机制，另外对诸如辐射和病毒等不同的致癌因子引起遗传改变也进行了研究。! ^# Q* l; z# e# v
    接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和肿瘤抑制基因。1990年，Eric Fearon和Bert Vogelstein把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的分子模式。他们认为肿瘤的克隆演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了所有癌症发生发展的共性，所以被广泛接受。目前，当我们开始尝试从分子学角度进行肿瘤治疗时（见里程碑24），Nowell关于个体化治疗的预言非常值得借鉴。
" o8 a3 t: I' {" ]; M% MPeter Nowell

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- X, o0 k% M' k# B5 e+ X里程碑15
) ]7 \. U3 O- u0 l, Q1976年 Cellular homologues of viral oncogenes 病毒癌基因的细胞同系物' X7 J7 N8 L5 E4 U
    G.S.Martin鉴定出来RSV病毒对转化具有温度敏感性，这说明RSV包含癌基因。Peter Duesberg和Peter Vogt不久就证实RSV基因组包含RNA序列。Michael Bishop等用cDNA探针杂交证实RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导获得了转化能力。他们用不研究的杂交技术探测到在人类和鼠DNA中存在许多和c-src相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了c-src的基因产物，在鸡、鹌鹑、大署和人类成纤维细胞中分离了一个60kD的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径（见里程碑16）。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了Bishop的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，鉴定出了40多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架（见里程碑16）。Bishop等还为此获得了诺贝尔奖。) x; y9 Q+ q7 Y/ ~% t* \
Michael Bishop

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里程碑16
5 o6 _: T7 B4 P8 ^* D5 n1978年 Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 癌基因编码可调控细胞生长得蛋白7 W: f  y5 Z7 f8 K
      随着对逆转录病毒研究的深入，逐渐解开了细胞转化和癌症生长过程中看似简单的秘密。1978年，Bishop等对RSV的src病毒功能的研究表明蛋白磷酸化可能对转化过程很重要。1979年，Hunter等在多瘤性病毒中间T抗原的蛋白免疫沉淀物中发现了具有活性的磷酸酪氨酸激酶。此后又有两个研究小组的研究均显示这些酶对细胞的恶性转化是必须的（通过激活病毒癌基因）。然而，酶活性和癌基因在功能上的关系仍不明确。Stanley Cohen实验室用从表皮生长因子反应的癌细胞中分离出来的细胞膜进行的研究，使我们对癌蛋白活性和受体信号关系的认识又更深入了一步。1983年，三篇有关大鼠细胞癌基因被鉴定的文章发表，表明逆转录病毒编码产物对正常细胞的生长调节也起作用，在该信号途径中还存在对其它许多癌基因编码的蛋白激酶，其中每一步都可以作为干预治疗的靶目标，这将会大大促进肿瘤靶向治疗的发展（见里程碑24）。

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( C  E9 t. ~7 }, k% c' V0 e3 O0 p4 @/ S- G3 f, I5 e$ h
里程碑17. n, Z: H4 e$ o
1979年 First human oncogene 第一个人类癌基因
" @8 c# M3 m  h8 e2 H$ I3 W     癌症是由基因改变引起的疾病，这一观点在20世纪70年代被从事基础研究的科学家们所广泛关注，而肿瘤基因组中突变的发现更是引起了科学家们更进一步的讨论。在20世纪70年代末，发现逆转录病毒癌基因可以迅速使细胞发生转化，病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞的基因组中获得这些基因（见里程碑15），从而使这些基因的细胞同系物中的突变可以发生。Robert Weinberg和Geoffrey Cooper分别在1981年的转基因实验中发现了ras癌基因，他们用从人肿瘤中提取的DNA，转染培养小鼠NIH/3T3成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人类肿瘤中发现有生物学活性的细胞癌基因。而它不同于其前癌基因，因为有点突变导致单个氨基酸被替换的事件发生，使密码子12从GGG（甘氨酸）改变成GTG（缬氨酸），此致使从人膀胱癌提取的DNA能诱发培养中小鼠细胞的转化。此后，不到一年，RAS基因的成功克隆和其突变活性的鉴定使细胞癌基因的观念更进一步被加强。这些使我们对癌症发生的理解更关键性的前进一步。# y! ^4 {* f6 Y) R
Robert Weinberg

marrowstem

里程碑18. q! Y7 g9 v8 P
1983年 Oncogene co-operation 癌基因合作' P. p, O9 J5 T6 u  r
      80年代早期，有证据表明，初级细胞向癌细胞的转变至少需要两个步骤：确立（细胞永生化的获得）和细胞转化（质变）。基于这种思想，Hartmut Land和其他的一些科学家，开始研究多少个癌基因的合作才能导致肿瘤的最终发生。- G" ~+ K$ I) j1 f
     Weinberg和他的同事们首先对RAS和MYC两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然RAS能够使鼠类细胞系发生转化，但并不能转化胚胎的成纤维细胞系，而单独表达RAS并不足以形成肿瘤。REFs同时表达RAS和MYC时才会导致肿瘤的形成，但此肿瘤没有转移能力。这些结果表明，除RAS和MYC以外，肿瘤转移能力的获得还需要其它突变癌基因的表达和参与。在此研究时期，最重要的发现是不同癌基因的合作可表现不同的细胞转化能力。分子生物学的发展使我们能够发现为什么一些特殊的癌基因能够使转化能力大大加强。Land和他的同事们发现，RAS的作用依赖于P21。相反的结果显示，MYC的扩增会同时产生增值和凋亡的作用。 MYC和RAS合作后，MYC可以通过多种途径防止RAS引起的G1期阻止，而RAS可以防止MYC诱导引起的凋亡。BCL2和MYC合作会使转化能力更为有效，这是由于BCL2 可以抑制MYC诱导的凋亡，使得MYC的增值作用不受到控制。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，并突破限制细胞增值的作用。

marrowstem

里程碑19  ]! W0 E  e, v+ e; U6 v
1983年 Cancer epigenetics 肿瘤表遗传学
4 D2 ~+ M( D  w4 w     80年代早期，肿瘤研究领域对于癌基因的突变怎样导致肿瘤发生的相关性感到迷惑。1982年发现Ras的突变可使此癌基因的生物学功能发生改变，但在当时对此存在很大的争议，因为在当时的环境下，表观遗传学的产生机制是被忽略和没被重视的。但80年代的遗传研究结果重复表明，癌基因和抑癌基因的突变都可以表现出表观遗传学的改变，并最终导致我们现在可以把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。6 }$ x$ s3 J1 x, ?7 l
    表观遗传学是指在细胞信息水平的改变，而不是DNA序列的改变，涉及到DNA和组蛋白的共价修饰。DNA甲基化可以调控基因的表达，甲基化水平降低可使癌基因激活，诱导癌症的发生。80年代末期，对肿瘤抑制因子有了很好的认识，并且发现肿瘤抑制因子同样存在着甲基化水平的改变。甲基化水平增高，抑制了肿瘤抑制因子的表达，而引起肿瘤的发生。随后的几年内，用大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子，在肿瘤中是高甲基化的、并被沉默，但是这种甲基化可以被DNA甲基化酶抑制剂而重新去除。有些DNA甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。但是，不管怎么样，DNA甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。

tainlangxing

希望能在2009年末，最迟不超过2010年初，将又有一个、甚至是多个重大的肿瘤理论和认知的飞跃！现在是万事俱备、只欠东风！

marrowstem

回复 27# tainlangxing + p- ^/ F# _( t3 j: Z& Y  \
期待的同时表示51%以上的怀疑，肿瘤发生机制的复杂性可能要比我们估计或想象的要复杂的多。

tainlangxing

呵呵~~我想你没说实话、应该是80%以上的怀疑才对！. B$ w2 }& s$ }  d) w, {
首先声明我没有能力定量分析，3 H+ ~. Z. i6 Z8 h5 [8 O# ^
其次大的方向框架下（非技术性上的难题质疑）、我已知的关于肿瘤所有的疑问问题、现象都能用这个假说定性解释~
8 _  Q7 \$ Y& R9 R4 r. {( R2 B再次：这个假说不但解释为什么会产生肿瘤、怎么样产生肿瘤、肿瘤的本质是什么，还预言了许许多多（我感觉预言的比我用的证据都多）——预言了肿瘤将往何处发展！最终走向何方！以及为何要往这方面发展！
- h; v' h$ r6 m实际上我自己都认为这个论文有点太超前、太大胆、像肿瘤一样的具有革命性的......尽管我对论文有100%的信心，但我只有51%的把握，希望能被认同！所以我只能说是个假说，尽管我有罗列许多证据推理出来的！3 Q5 m- y& r  n5 m! j; o
呵呵，+ `$ a$ u2 Q) Z' G  q
今天有点兴奋哈~~万事俱备只欠东风！小happy一下，已经写了将近三个月了，三次拆分、五次大修，这个周末最后一次修缮，准备星期一投哈！/ @( `: O& }$ z* J6 s
阿弥陀佛，不为别的、只为天下得此病的众生！

marrowstem

/ x4 T# M& G4 [, r* i" g4 p! J
8 D0 _! W* p3 i& B! M/ \  J
今年是达尔文发表《物种起源》150周年的日子（1859年11月24日），希望你能诞生一个堪比“evolution”一样具有伟大意义的一个词的新的诠释，从而成为肿瘤研究史上一个新的里程碑。另外也许不必奢望要有多少人能看懂或理解其中的意义。就像孟德尔生不逢时，同时代有名望的主流生物学家几乎没有一个真正懂得遗传，临终前他绝望呼喊“我的时代一定会到来”。爱因斯坦发表相对论，当时也是没有几个人能真正理解的了的。（个人意见）