肿瘤研究百年大事记

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. I# j( W6 h1 F' l) _* H/ H期待的同时表示51%以上的怀疑，肿瘤发生机制的复杂性可能要比我们估计或想象的要复杂的多。

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今年是达尔文发表《物种起源》150周年的日子（1859年11月24日），希望你能诞生一个堪比“evolution”一样具有伟大意义的一个词的新的诠释，从而成为肿瘤研究史上一个新的里程碑。另外也许不必奢望要有多少人能看懂或理解其中的意义。就像孟德尔生不逢时，同时代有名望的主流生物学家几乎没有一个真正懂得遗传，临终前他绝望呼喊“我的时代一定会到来”。爱因斯坦发表相对论，当时也是没有几个人能真正理解的了的。（个人意见）

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1 C+ |/ z& @( Q8 o里程碑20' P0 q* c1 L3 E$ g: P+ c
1989年 Cell cycle and DNA damage checkpoints 细胞周期和DNA损伤检查点# q# q5 w6 I) t- E* G
    半个世纪前,流行病学家就猜测肿瘤是由多个位点的异常突变引起的，在开始主要集中于癌基因的显性突变，而随后的细胞融合和遗传学试验揭示了抑癌基因隐性突变的重要性。Bert Vogelstein首先提出了结肠癌的癌基因与抑癌基因的多步骤学说，随后发现p53和EB基因是多步骤中的关键基因。1989年，David Livingston和Ed Harlow发现了RB的磷酸化是决定细胞越过G1期的关键步骤。
  w# w( {3 b1 f2 r& ]     P53是基因组稳定的重要维护者，现在知道，p53和DNA损伤会阻止细胞进行DNA复制，从而使细胞阻滞在G1期。重要的是当细胞没有p53的时候，用射线照射后，细胞被阻滞在G2 期。一些研究者还证明了运动失调性毛细血管扩张症和P53在功能上是连锁的。不久前，还发现了p53是一种特异性DNA结合蛋白有转录活性。最近的研究已经把P53的上游和下游作用因子搞清楚了。90年代中期，发现凋亡是抑制肿瘤的关健途径，P53可以诱导凋亡。
. N, Q, q. J; R. Y9 vP53作用图

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里程碑21 7 l+ I8 n6 |; w' S3 b" P3 S( P
1990年 Genetic basis for cancer predisposition 肿瘤易感性的遗传基础
, R2 {; |- G5 b( K6 \1 f    我们清楚的认识到,肿瘤是一种复杂且具有挑战性的疾病，虽然我们已取得了一些胜利，但要想战胜肿瘤还有很长的路要走。八十年代晚期和九十年代早期发现了大量的肿瘤抑制因子，这些因子在细胞增值、细胞周期调控及细胞死亡中起着重要的作用。与此同时，研究者还发现了大量的敏感基因及一些相应的分子机制，这些成就可使遗传咨询医生把他们应用到实践中并指导最后的治疗成为可行。
1 m; N! A' _9 u" n    肿瘤的遗传基础是比较常见的，尤其在乳房癌和结肠癌中表现的更为明显。在90年代以前，5-10%的乳腺癌和结肠癌具有家族聚集性，但还不知道是环境性疾病还是单基因或多基因疾病。一个重要的进展是我们在2号和7号染色体上分别找到了与大部分乳腺癌和结肠癌相关的基因。MSH2、MLH1和非息肉性结肠癌相关，BRCA1和BRCA2则与乳腺癌相关。有趣的是在这些具有遗传基础的肿瘤中，相关基因影响DNA修复而不影响细胞本身的生长。遗传外显率在不同的家庭则有较大的差别，而且在很多的乳腺癌和结肠癌中并不表现位遗传倾向，因此这就很难根据遗传基础来对肿瘤的发生率作出判断。最近几十年内，关于肿瘤易感基因的检测已经很普及，但根据这些检测结果作出肿瘤的易感性还很难及并不表现明确。

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里程碑22 4 F; I+ M3 o3 a6 W% K& t# l7 [
1990年 Mechanisms of genetic instability in cancer 肿瘤遗传不稳定性的机制
! {% E0 @  Y* p: _  B2 ?      虽然很多肿瘤是由于癌基因和抑癌基因的突变引起的，但细胞保护机制（DNA修复机制）的缺陷同样可以引起肿瘤的发生。最初这种设想来源于Theodor Boveri对实体瘤染色体不稳定的研究。DNA的损伤小到可以是单个碱基的错配，大到可以是染色体的不平衡易位，这些水平的遗传不稳定性都可以导致癌基因突变及染色体畸变，并加速肿瘤的发生。
6 \+ m$ P4 I0 J  g    当细胞被紫外线照射后可出现碱基的二聚化，这时就需要核苷切除修复酶来参与，从而保证复制能顺利进行。有些疾病（综合症）表现出紫外线超敏，如皮肤干燥病表现出明显的肿瘤倾向，有许多与皮肤干燥病相关的基因被克隆成功，这些基因都参与DNA的修复过程。皮肤干燥病主要并不是DNA水平的损伤，而是DNA修复过程的缺陷。, p) @" E5 J) N( U2 B
    非息肉性直肠癌同样也表现出明显的修复过程的缺陷，细菌的错配修复缺陷菌株和非息肉性直肠癌细胞有相似的微卫星重复序列，这一现象使人们定位出了与细菌错配修复基因同源的MutS、MutH、MutL。接下来几年内，研究人员还克隆出了一系列基因亚类。 1 z  _* R  m% i% i9 l* X6 f
    在一些人类肿瘤中发现引起的突变会伴随着一些大的染色体改变，这一现象的机制怎样发生一直是研究的热点。一些研究表明端粒酶的失活和P53的失活可导致染色体的不稳定，另一些研究则表明有丝分裂纺锤体检测点异常同样可以引起染色体不稳定。相关研究表明DNA修复缺陷存在很多的形式，并可引起基因不稳定而导致肿瘤的发生。在散发病例的肿瘤患者中，基因不稳定是否会导致肿瘤的发生还存在着较大的争议，但保护基因组的完整性是一种有效的防止肿瘤发生的手段。

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里程碑23
' f# t* q; r7 L5 o" V1999年 Cancer profiling 肿瘤谱 8 [+ O* f6 o. ?; G- C& f# \
      对不同类型的肿瘤采取不同的治疗方案，可使肿瘤的治疗达到最大的疗效以及最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的，但在临床上有时具有相似形态或组织学特征的肿瘤对于相同的治疗会有完全不同的疗效。因此，应有一种好的分类方法，根据它能够预测临床结果和选择最适的治疗方案，而芯片技术的出现使这种分类方法成为可能。
% n' e0 G9 [" o, s) q+ O* k    1999年，Todd Gold和Donna Slonin及其同事第一次提出应用基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病作为研究对象，基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型，并评价了这种分类方法的有效性，结果是这种分类方法能很好的预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法也可以用于区分不明种类的肿瘤。另外肿瘤基因表达谱还可用来预测肿瘤的转移能力及不良预后等。
5 A6 y, v) e! R2 K/ @  G    如果能将肿瘤谱进一步的细化，完全可对临床上肿瘤的诊断和治疗产生更明确的指导意义。目前，肿瘤谱诊断已经用于临床。另外这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差的影响。因此，这种方法可以将肿瘤分类系统化，并不受我们先前主观生物学知识的影响。' W9 @- S; s2 W, |& _

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里程碑24 2 ]0 ?! b3 q) _" A* h
2001年 Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗 $ x1 H4 F8 `% [+ _
      最近几十年内里, “癌症之战”已经变成陈腔滥调。但它确实描述了我们在癌症治疗中取得的种种胜利。Tamoxifen已经证明，肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。
5 P- l+ a. y' B2 C( u- S' K    曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体药物，它可以阻断表皮生长因子受体2的作用。Dennis和他的同事们发现曲妥单抗加常规化疗方案的效果要明显优于单独使用常规化疗方案。如果说曲妥单抗证明了分子靶向治疗的 Precision weapons 的有效性，那么甲磺酸伊马替尼的出现使我们真正认识到了这种治疗的巨大潜力。甲磺酸伊马替尼阻断了BCR和ABL的活性位点，使98％的慢性粒细胞白血病病人的血细胞计数恢复正常。George Demetri和他的同事们应用甲磺酸伊马替尼阻断C-KIT基因用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤，同样也取得了成功。% y  d* J1 p. {' u6 I& q5 D& _
    然而，分子治疗也存在很多抗药性，很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的。针对这些缺点，研究人员已经设计了一些新的药物，有些已经进入了临床。但是，“肿瘤之战”还刚刚开始，要想取得最终胜利还有很长的路要走，分子靶向治疗是我们能否取得胜利的一个重要转折点之一。5 a7 X% r- y2 S; r