肿瘤研究史上的几个学说（ZT)

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4 ]( Z8 F, @  O1 r大约100年前，关于癌症研究出现了三个主要学说，这些学说已经接近理性。
. E' Y  A: S# W, ?一、刺激假说3 ]/ y7 G, L6 b- o: h1 ^
医生们很容易注意到肿瘤总是产生于那些迁延不愈的慢性炎症（破溃和损伤）的部位，比如皮肤的溃疡、窦道或者疤痕。这提示炎症与肿瘤似乎具有某种关系。随后很多尸检进一步证实体内癌症的发生也与长期慢性炎症具有密切的关系，这些事实促使19世纪后期临床医生Broussais和Billroth提出慢性炎症是癌症根源的假说。

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刺激假说' p: L) j# m1 W! ?
（The Irritation Hypothesis）' y' u: O! g- E' x7 j$ e

- t5 `/ E( a$ }" R: T; _) A3 n医生们很容易注意到肿瘤总是产生于那些迁延不愈的慢性炎症（破溃和损伤）的部位，比如皮肤的溃疡、窦道或者疤痕。这提示炎症与肿瘤似乎具有某种关系。随后很多尸检进一步证实体内癌症的发生也与长期慢性炎症具有密切的关系，这些事实促使19世纪后期临床医生Broussais和Billroth提出慢性炎症是癌症根源的假说。4 O; Y! C9 ]  Z9 |6 K$ |, A) g
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该假说的主要依据：" \: z& R& d# }; x
1）以皮肤为例，肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位，例如因为骨髓炎而引流的皮肤瘘管或各种慢性溃疡。
5 S; F! Z  ]) U# q# n! o. O: c2）那些常常容易受到太阳曝晒的部位：面部和前臂癌症的发生率要远远高于不常被曝晒的部位，这些部位因为常常受到太阳曝晒而产生的慢性炎症，被Unna称为水手的皮肤（sailor’s skin）., ?2 q2 V' R; }, a( Y8 A6 f% c% F
3）克什米尔地区人冬季为了取暖常常环抱一个怀炉，为此腹部皮肤癌很流行。这个现象在日本也很流行。
. h7 \  R5 O6 G- U5 }4）其他的例子不胜枚举，癌症常常出现在用烟斗抽烟的下唇。阴茎癌常常发生在不进行环切的民族。很多工业相关的癌症，如清扫烟尘煤灰的工人，经常与沥青和石蜡接触的人，与染料和X射线接触但是并没有防护的人员。经常嚼betel nut常常患颊部粘膜癌。
* D4 {/ l/ ?- a6 @5）男性食管癌发生高于女性也被认为是男性喜欢抽烟和酗酒。8 C9 I" q* D7 P- ^" q
6）胃癌常常发生于慢性胃溃疡部位。大肠而不是小肠常常发生癌症，因为其内容物的毒素和损伤性。90％的肝癌发生于有慢性肝炎的患者。胆囊癌总是伴随胆结石。肺癌总是发生于吸烟者和某些矿工。
1 v' ^7 Q5 e% w! L7）除了人类，动物也不例外，两个明显的例子是皮肤癌总是好发于马鞍下面的皮肤，而唇癌总是发生于口栓部位。. R& m4 H8 O1 s! D

0 a$ ~. L( x6 t所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切的关系。- D6 u6 D& s: ^# |
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各种不同的例子似乎给人一个共同的问题：是不是所有损伤，不论性质怎样，都与癌变有关？5 O/ e7 R  k4 V+ B3 f

4 s" H" t1 ~3 z$ y1 `病理学家想用先进的工具，显微镜观察。
4 Y& b" [$ ?  n/ j显微镜显示，所有的损伤都伴随一种慢性刺激，细胞被刺激增殖来修复被损伤的部位。如果因为不明原因刺激长期存在，细胞增殖就越来越过度和越来越不规则或者异常。这样可以推测，这样的刺激持续长年累月存在，癌症总有一天会产生。
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刺激学说之父Virchow坚信不移：不论什么样的损伤，烧伤，晒伤，结果都是炎症，而长期慢性炎症可以导致肿瘤。( c) w3 k/ c( T* d: H

& S" k; K! @+ o8 _4 ]5 o! D2 K* I评述：2 c+ y8 a5 G, K/ E9 C
1）这个假说虽然合理，但是很明显只是将不同人员的观察做了一个总结而已。这虽然满足了人类倾向于将表面不同的事务归于一个系统的心里倾向，但是，我们必须明白，这样在事实上并没有真正的进步，虽然这些结果可能使我们满足和快意，而且可能招致偏见。
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2）临床经验已经提供了很多有价值的观察用于判断癌症的原因，但是我们不是将一个一个来实验检测而是将他们放到一起成为一个假说。从那时起，很多年后，刺激假说被人们从不同的观点来讨论，但是真正的关于癌症的知识并没有进步。只是等到两位日本学者想到用实验来检测这个假说，通过漫长和耐心的实验，终于证实了这个假说，才使癌症研究获得真的进步。) H$ g* U/ B5 z. |5 @+ u8 ?' r
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3）刺激假说获得了极大的成功，特别是在医学界，因为他符合观察到的事实。几乎所有的癌症都首先起源于那些首先发生慢性炎症的部位。但是，在慢性炎症作用下，显微镜可以观察到上皮细胞不断的增殖，持续的刺激会导致细胞持续的增殖甚至过度增殖和形态异常，可以形成突起突出于上皮表面或者象钉子一样深入结缔组织的内部。但是这时这样的组织并不是癌组织，甚至这些组织能够演变为癌的机会也非常小。5 F8 K3 n$ B- Q3 X
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4）癌前状态是病理学家常用的名词和诊断，只是用于描述现在的状态并不能决定或者预示将来的变化。病理学家每天诊断病例都有癌前病变，但是他自己知道一些所谓的癌前病变是永远不会癌变的。这可能是刺激假说最大的一个弱点了，如果刺激是癌变的唯一原因，那为什么癌前病变会有如此的不同？# a6 Q2 C, w' @0 d

2 j6 D. \! G2 e8 l5 G5）不同意见者诘问为什么一些肿瘤没有经过任何明显的癌前刺激却发生了。反驳者认为无法证实这样的问题，因为癌症已经发生，癌前炎症无法被证实是否存在过。$ f7 h+ N$ s& e4 c" |3 w9 o7 X
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6）刺激假说最大的缺点在于为什么不是所有的刺激都可以导致癌症发生？很多人抽烟，很多人有经年不愈的瘢痕和溃疡但是从没有发生癌症。因此得出结论，刺激是必须的，但是癌症总是一个例外。
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7）但是为什么两个看起来类似的病变，一个最终发生癌变，一个没有？
( A7 R% }! `5 v为了试图解释这个问题，学者们将生物学两个公认的原则选择和突变引入解释癌变的理论中。6 z' T3 H/ w5 ~  v
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选择是一个渐变的筛选过程，最终获得适合于新环境的生物。突变是一个突然的过程，并且突变可以遗传给子代。慢性炎症不断刺激细胞增生，许多增生的细胞不断死亡，但是那些活下来能够适应这种环境的细胞不断获得过度的增殖和侵袭能力。最终不再依赖宿主而获得新的生命特征。4 \- i4 y- V7 E! A- s7 _* M, x

: f1 P3 g* Z3 e# n$ U* V3 ]7 c3 L但是并不是那些具有新特征的细胞总是能够癌变成功，因为时间漫长和环境的变化，都可能断送演进的进程。因此一个恰当或者合适的环境可能至关重要。这可能是为什么癌变几率很小的一个原因。! P5 p/ @3 U( E% l: D# z
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关于突变的假说主要是Boveri提出。突变可能主要发生在细胞核。当时他观察到细胞分裂总是将核内容物均等分配给两个子代细胞。而在慢性炎症刺激下，细胞的分裂常常发生错误，常常一分为三甚至一分为四。这样核的分裂可能不均衡。因为有无数的机会细胞进一步获得缺陷，能够活下来的细胞几率很小很小，因此癌变是一个很低概率的事件。& ~& h% {9 f" i9 E0 C" d7 Z

  f0 G' U# ]% R1 ]! l8）选择和突变的只是推测。但是却解释了为什么不是所有的刺激都能产生肿瘤。因此癌变就像中彩票一样稀有。这样刺激假说本质上演化为几率假说。人的一生都可能发生溃疡但是运气决定是否患癌。* C$ T+ }  }0 d

# M8 j0 r0 m1 [# o% a6 u这种观点给我们带来困难。反对者继续诘问，即使刺激和机会都是癌变的决定因素，为什么与上皮一样同样受到刺激的结缔组织没有上皮发生肿瘤的机会多？9 x, i6 N, f2 p' A; a

5 x( H* c; y$ m, }, z0 X& S, M* U男女发生肿瘤的机会几乎相等，但是男性发生的肿瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系统，但是女性主要集中于生殖系统。怎样的刺激造成这样大的差别?2 p9 m: d. Q7 c! s

* j# p1 ?7 K9 H& f; u, }9 h这些疑问说明刺激假说并不是癌变的所有解释。$ ~/ u) L4 z* m+ O
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而且，证明刺激假说的实验最后得出这样的结论，似乎不是刺激时间的长短而是刺激的性质，很多方法引起动物的炎症但是几乎从来没有肿瘤发生，而应用苯酚的残渣几乎总可以诱导出肿瘤，其他的因素包括致瘤病毒和X射线等放射性物质。6 S* L$ c4 ^$ u3 ~* c9 r
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总之，所有这些只是说明刺激只是癌变的一个因素。3 Z- Q+ b) }! w- p
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事实留下来，解释在不断变更，然而事实来自那里，不是对假说的挑战？这些不断变更的不正是我们的思维的触须在不断寻找癌症黑暗的秘密？而实验不正是将这些黑暗曝光的手段。

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二、胚胎残迹假说。# v5 a1 v$ t7 u5 F3 [
          该假说的观点是，在发育过程中，少数组织停止下来，没有沿着机体大部分细胞发育的方向继续发育成熟，但是在后来某些因素的影响下又开始其发育分化历程，但是走向了另一个异常的方向。

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第三个呢？

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美人痣是最普遍、先天性的、涉及色素系统很小的局部发育不良。很少有人担心他们。但是偶尔某个nevus（痣）可能很快增大、溃疡、全身转移，象恶性肿瘤一样。这强烈提示癌症可能起源于先天性的缺陷。或者癌症起源与胚胎发育残留有关。

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胚胎假说是临床医生提出来，但是首先从病理医生那里获得坚实的证据。显微镜下，恶性肿瘤细胞分裂活跃，形态幼稚，与胚胎细胞有着非常类似的特征。
  u, B6 R! [8 G9 g% c  L为了证实这个想法，首先需要证明确实存在胚胎残留。

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1)垂体是咽发育的一个分支，经常残留具有形成唾液腺的咽的粘膜，甚至在垂体内部也偶尔可以找到这样的残存。) O1 U& d6 x0 {) g: G3 m. }

# l7 A/ R$ ]/ }* [* [, N( D+ g2)主支气管(branchial arches),常常在鱼的体内发育的比较完善，在哺乳动物的胚胎某一阶段也出现，自然从其短暂的存在中获益，然而，用其残留的部分构建其他临近的器官，胸腺，副胸腺，甲状腺。这些arches的残留可能持续存在于从口腔到胸腔的任何一个部位，这些部位都可能找到胸腺，副胸腺，甲状腺。
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3 o6 r' |. o7 C3)食道上三分之一的粘膜经常有胃粘膜的存在。* F# u4 E6 t) {% U  R' j" _

1 t# V7 ]; D  Z6 _6 P4）脊柱之间或者颅骨底部可能存在胚胎脊索的残留部分，脊索是脊柱的前身。
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5）肾上腺可以在肾脏或者卵巢部位残留。

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这些任何一种缺陷都可能是癌症的出发点。咽部的垂体残留可能是脑咽瘤（craniopharyngeoma）的前身，支气管残留可能是各种囊肿和支气管源性的肿瘤的前身；食道中胃粘膜可能是发生类似胃癌的癌原因；脊索的残留形成脊索瘤，一种常常发生于颅骨底部和脊柱的恶性肿瘤。
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( d5 u7 D1 I4 h3 Q# X, K$ B+ h所有这些胚胎发育异常的肿瘤一定来自胚胎残留组织。没有其他的解释可以解释他们的结构，类似的起源难以被否认，同样的有痣，纤维瘤，脂肪瘤以及内脏器官的肿瘤。

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同样的证据来自年轻人发生的恶性肿瘤，这些肿瘤在形态上非常类似其胚胎起源的组织。例如脑脊髓和植物神经的神经上皮肿瘤和交感神经瘤，肾脏的腺肉瘤以及一些卵巢和睾丸的肿瘤。) P8 G  n3 u- U2 Z2 m- h

0 x9 L& O" d. _+ `4 S+ M7 N一些肿瘤总是伴随全身不同器官的发育不良，例如，心脏的横纹肌瘤患者同时并存大脑和肾脏的发育异常。小脑血管瘤总是伴随胰腺和肾脏的囊肿。( v! f" X' Y3 J7 J& W
其他的例子有同时多发性的肿瘤，例如，软骨瘤病，神经纤维瘤病以及Rechlinghausen’s病。软骨瘤病患者全身多发性软骨瘤，常见于手指和脚趾和长骨。有时是恶性的。这些肿瘤可能起源于先天性软骨的异位。Rechlinghausen’s病是一种先天性和遗传性的疾病，特征是整个神经系统都发生了肿瘤，特别是皮肤的神经。

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最后，胚胎假说最后将我们引入畸形学的领域。畸胎瘤，常常起源于卵巢，其次是睾丸和胸腔以及脊柱末端。大小不一，有时非常巨大，一般为囊性结构，其内可见毛发和牙齿，以及油脂。显微镜下可以发现很多不同的组织，皮肤、软骨、骨组织、脑组织，甲状腺、肌肉、小肠、肺等等。这些组织可能发育比较好，但是相互排列非常混乱。) r* t, n2 p3 P/ m  e, s
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畸胎瘤令病理学家想起畸胎现象。受精卵第一次完全分裂并分离会产生两个完整的单卵双胞胎。如果两个细胞部分粘连，结果将依赖粘连的程度以及每个细胞的发育程度而发生：连体双胞胎（Siamese Twins）、连体怪婴 (double monsters)以及一个正常的胚胎携带一个寄生畸胎（Parasitic monster）。
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受精卵的开始少数分裂的细胞都可以形成机体所有的组织和器官但是不再具有形成胚胎的能力，因此如果其中某个细胞发育异常就可能产生畸胎瘤。