Cell子刊：厦门大学张杰等揭示Menin：新皮质“施工队长”指挥神经元就位

yinfuhua

Cell子刊：厦门大学张杰等揭示Menin：新皮质“施工队长”指挥神经元就位/ T) v% u1 u! M9 _8 q, q
1.        大脑皮质
) _2 k" Q+ D7 w2.        Menin蛋白
8 X, h! A( @( p2 e3.        皮质分层结构7 x+ d( m2 j; t, K3 J% u' x
来源：iNature 2026-09-08 11:16( d0 D5 [- k$ o# u4 Z8 y* `
染色质修饰辅因子Menin通过构建特定表观遗传状态，调控神经发生与神经元放射状迁移，决定皮层细胞身份与细胞极化，最终促进皮质分层结构的有序形成。
/ l. o9 i" W, ?2 v. U, j9 A哺乳动物大脑皮质的发育受表观遗传机制精密调控。但表观遗传修饰在基因调控中的作用及其对新皮质功能的影响，目前尚不明确。
# c( U% h1 |4 [4 M- B( T2026年8月31日，厦门大学张杰、济南大学Qu Yibo共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Menin orchestrates corticogenesis via regulation of chromatin accessibility and activation of EphA4 in late-born neurons的研究论文。本研究证实，由多发性内分泌腺瘤病1型（Men1）基因编码的Menin蛋白是神经发生过程的关键分子。
' H! D0 g; ^% d2 w7 B& M6 V; a5 WMen1基因缺失会破坏分层新皮质的构建，上层神经元发育受损尤为显著。在Men1缺失的晚生成神经元中，细胞向终末定位区的迁移过程受阻，同时伴随神经元极化缺陷。
! Z- Y% ?' K0 a- N- \机制研究表明，Menin可调控神经元发育关键基因转录起始位点的整体染色质可及性；Menin缺失会显著降低启动子区H3K4me3修饰水平。在Men1缺陷的晚生成神经元中回补EphA4能够缓解神经元极化异常。5 L$ o$ C, ~4 u& f5 o1 i$ i  K5 G" D
上述结果证实Menin在皮质发生过程中发挥核心作用，为大脑皮质的发育机制提供新的理论依据。1 d) M6 l' g, a- O% d
1 V4 q- O+ r8 R* F4 ~2 `
哺乳动物大脑皮质的分层结构有利于复杂神经环路的组装，并维持新皮质功能。这种高度有序的组织结构由分布于不同皮层的多种神经元共同构成；这些神经元由侧脑室附近的脑室区（VZ）与脑室下区（SVZ）协同产生。( d' ^  B4 Z9 L3 _3 i% E  M1 T
最初，新生神经元起源于放射状胶质细胞（RGCs），RGCs生成深层神经元；随后中间祖细胞（IPCs）依次分化，产生上层神经元。这些新生成的投射神经元以“由内向外”模式发生迁移，最终构建出结构精密的六层皮质。2 k/ Y. G' k& q! a0 U+ r
新皮质的这一复杂组装过程需要时空层面的精密调控，以此决定神经元的生成、定位以及亚型特征。因此，神经元生成过程发生异常或皮质结构畸形，往往会造成新皮质功能障碍，诱发神经发育障碍（NDDs）。; q3 ?  Y. r. @2 t3 x
表观遗传调控在各类发育进程中发挥关键作用。表观遗传状态失调与新皮质畸形密切相关。多项研究表明，神经发生微环境内的组蛋白修饰异常会引发神经发生缺陷。值得注意的是，染色质修饰酶作为核心功能介导分子，受到广泛关注。
* M& F; B9 P1 D; S2 M7 o已有重要研究证实，染色质修饰辅因子同样可通过染色质重塑参与调控神经发生。但目前对于这些辅因子如何在NPCs或新生神经元中建立表观遗传环境，进而调控神经元有序生成与迁移，我们的认知仍十分有限。
, O- i! p- }% c0 k表观调控分子Menin是由多发性内分泌腺瘤病1型（Men1）基因编码的支架蛋白。小鼠模型研究提示，Menin功能异常与ASD相关神经发育表型、MDD之间存在潜在关联。
( f: w( ?; K2 U. J* c2 L$ Z已有研究证实，Menin可作为辅因子，既可与混合谱系白血病蛋白（MLL1/2）协同发挥H3K4三甲基转移酶活性，也可与EZH2协同充当H3K27三甲基转移酶辅因子，还可与其他染色质修饰相关蛋白发生相互作用。
: M7 j" b8 Q1 l5 ~/ `3 Y: H研究发现，Men1基因敲除会造成小鼠胚胎在E11.5 E13.5期间死亡，并伴随神经管闭合缺陷。但在皮质发生过程中，Menin在神经发生细胞中的功能仍未得到充分阐明。: Q; u* J4 E& [0 w* d: ], d/ o
  ]9 `8 E& r  ~+ D' y
图形摘要（摘自Cell Reports ）9 H( r- n- n# A( {: H
本研究探究Men1在皮质发生中的作用。研究观察到Men1敲除后小鼠出现大脑发育异常，胚胎发育阶段即可见新皮质功能受损。Menin功能缺失会缩小神经发生微环境的厚度，降低IPC的生成量，造成神经发生缺陷。' h0 T& z& m, T% |
在Men1条件性敲除（cKO）小鼠中可见皮质分层结构畸形，该表型在两种相互独立的条件敲除模型中均可重复。本研究证实Menin对于晚生成神经元的放射状迁移与皮层身份确立必不可少。机制层面，Menin通过组蛋白修饰调控皮质发生，主要通过在转录启动子区域调控H3K4me3的富集，促进基因转录激活。
' i5 V1 n$ |# x" Z4 b  j2 A  U综上，染色质修饰辅因子Menin通过构建特定表观遗传状态，调控神经发生与神经元放射状迁移，决定皮层细胞身份与细胞极化，最终促进皮质分层结构的有序形成。% x. r8 \" ~5 g3 t/ P- Q
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117916% z7 B* o, p" }+ Y1 k- Y2 }% a7 W5 d
# n6 L( J6 F/ R  Y