肠癌缺能反喂脂，南方医科大学王爽/丁彦青发现肿瘤相关中性粒细胞训成免疫刹车

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Adv Sci：肠癌缺能反喂脂，南方医科大学王爽/丁彦青发现肿瘤相关中性粒细胞训成免疫刹车; }4 W$ ]% V' z5 w; I, w
1.        结直肠癌（CRC）6 x, j, b$ m! d, L+ v! b$ M% B- v
2.        脂质代谢重编程现' X. p' o6 ]; B" _
3.        脂肪酸氧化（FAO）紊乱
/ T2 Z5 \0 U4 [* p来源：iNature 2026-10-12 10:50+ P+ e  m9 y/ |2 _8 r& z2 L
本研究揭示了一种全新的、由脂质调控的CRC与中性粒细胞代谢共生模式，提示ZDHHC18-ARG1棕榈酰化信号轴可作为CRC干预极具潜力的治疗靶点。, ]! {- X  w% H2 b; t! ~) {& A6 H! L
脂质代谢重编程现已被公认为肿瘤微环境（TME）重塑的核心驱动因素，但脂肪酸氧化（FAO）紊乱如何在结直肠癌（CRC）进展过程中介导肿瘤免疫逃逸，目前尚不明确。8 e- q/ w! A  {) @& l. j* x
2026年10月4日，南方医科大学王爽、丁彦青共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Epithelial SLC25A20 Deficiency Drives Immunosuppressive Neutrophil Remodeling via ARG1 Palmitoylation to Promote Colorectal Cancer的研究论文。3 C5 n& d* N3 a8 r
本研究发现线粒体肉碱-脂酰肉碱转位酶溶质载体家族25成员20（SLC25A20）是FAO过程不可或缺的转运通道，其可通过调控中性粒细胞表型重塑，成为CRC进展的关键调控分子。
7 X& _) j9 [  O" n0 T+ {: J9 b, {机制层面，CRC细胞内SLC25A20缺失会抑制线粒体长链脂肪酸（LCFA）摄取与FAO过程，进而导致LCFA大量释放至TME。这种高脂质微环境不仅大量招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs），还会从细胞固有层面诱导其分化为免疫抑制表型。/ e, \1 z7 `4 P4 ~* k& ^
具体而言，肿瘤细胞分泌的LCFA可通过ZDHHC18介导的棕榈酰化修饰，稳定TANs内精氨酸酶1（ARG1）蛋白。该独特翻译后修饰（PTM）是TANs抑制CD8⁺T细胞、最终实现肿瘤免疫逃逸的必要条件。在TANs中通过基因干预或药物阻断该棕榈酰化信号轴，能够重新激活机体抗肿瘤免疫，并逆转SLC25A20缺失带来的促肿瘤效应。
! X  ?2 L  G, _5 Q# k综上，本研究揭示了一种全新的、由脂质调控的CRC与中性粒细胞代谢共生模式，提示ZDHHC18-ARG1棕榈酰化信号轴可作为CRC干预极具潜力的治疗靶点。7 {$ R* d. q$ B, w, m
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结直肠癌（CRC）是全球第三大高发恶性肿瘤，同时也是第二大致癌死亡病因。尽管手术、化疗、靶向药物以及免疫检查点抑制剂等治疗手段已取得长足进步，但CRC患者死亡率依旧居高不下，主要诱因是肿瘤远处转移与疾病复发。因此亟需深入阐明驱动肿瘤恶性进展的分子机制，并开发针对CRC的新型治疗方案。) U( l7 F  s  n; E) r$ [
越来越多证据表明，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞对肿瘤进展及患者临床预后发挥关键调控作用。在各类免疫细胞中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）已被证实是肿瘤发展进程中的核心调控细胞。
1 E4 o; ?  u1 O0 X9 ?8 p. ~! w5 i近期基于人CRC样本的高分辨率细胞图谱研究建立了更为精细的分类体系，划分出4种截然不同的TAN亚群：过渡前体TAN（TAN1）、具备抗原呈递功能的抗肿瘤型TAN（TAN2/TAN3）以及促肿瘤表型TAN（TAN4），各亚群均拥有独特分子特征与空间分布模式。* H$ ~% G7 A+ e3 |  `
中性粒细胞大量浸润是CRC的典型特征，且往往对应肿瘤晚期与不良预后。因此，解析TANs与CRC细胞之间复杂的相互作用，对挖掘新型治疗靶点至关重要。但目前调控CRC中TANs功能的确切分子机制尚未被完整阐明。( Q% F* L: h1 ?! d$ j. C
代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征，肿瘤细胞具备代谢可塑性，能够在恶劣的TME环境中存活、增殖。脂质代谢在肿瘤全程进展过程中普遍上调，其作用不仅局限于供给能量，还可激活致癌信号通路、介导表观遗传调控、重塑免疫细胞功能，进而构建免疫抑制微环境，助力肿瘤增殖与转移。7 T+ v% r  B4 v+ T( p- G6 T" W( m: G
脂肪酸β-氧化（FAO）是发生于线粒体的多步分解代谢过程，可分解长链脂肪酸（LCFAs），生成乙酰辅酶A、ATP以及胞质NADPH。肉碱-脂酰肉碱穿梭系统是FAO的核心调控枢纽：脂肪酸经肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）催化转化为脂酰肉碱；随后由SLC25A20将脂酰肉碱转运至线粒体基质；最后由CPT2催化重新生成脂酰辅酶A。9 z2 p3 Y7 `# j* y# \0 Q
尽管FAO增强是绝大多数肿瘤的共性特征，但不同肿瘤会产生特异性代谢适应，重塑自身独特脂质组。然而FAO在各类肿瘤中的具体功能，尤其是FAO通路紊乱如何推动CRC进展，目前尚不明确。
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图形摘要（摘自Advanced Science ）
+ Q% Y. h( s  T8 T9 A! R+ o) K本研究发现FAO过程不可或缺的转运蛋白SLC25A20是关键预后调控分子，该分子在CRC组织与肿瘤细胞中均显著低表达。肿瘤细胞内SLC25A20缺失会诱发中性粒细胞介导的免疫抑制应答，进而促进CRC进展。  s4 f' T' _* W$ Q) i; e7 |# Y/ @! k
本研究证实SLC25A20敲低会损伤线粒体LCFAs转运功能，抑制FAO活性，进而导致大量富含棕榈酸的LCFAs释放至胞外并蓄积于TME。TANs摄取这类棕榈酸后，会激活锌指DHHC型棕榈酰转移酶18（ZDHHC18）介导的ARG1棕榈酰化修饰。
1 D; e8 O, Z* D# _6 x7 M该修饰可提升ARG1蛋白稳定性，最终形成免疫抑制型TME，加速CRC进展。此外，抑制TANs内ARG1棕榈酰化，或阻断肿瘤细胞生成LCFAs，均可有效抑制CRC生长。3 R- _5 p8 _6 L
综上，本研究揭示了一条全新的SLC25A20依赖调控通路：CRC细胞脂质代谢重编程诱导免疫抑制型TANs极化，该通路可为CRC临床治疗提供潜在可靶向弱点。% @; k' k* X/ w
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78114
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