Adv Sci：南通大学王旭东等发现一段小RNA，让结直肠癌细胞重新怕化疗

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Adv Sci：南通大学王旭东等发现一段小RNA，让结直肠癌细胞重新怕化疗( i9 B, Y' I3 O- k3 K
1.        结直肠癌（CRC）
; B( o; L# Y9 k% w9 r' ]2.        tRNA来源小RNA（tsRNAs）
, X& a/ x: q1 y" H  I3.        RNA修饰
4 u% O; |$ |* ?. r来源：iNature 2026-10-29 14:08; d8 A  r  M: O) `" d1 Q
该研究丰富了人们对CRC中tsRNA生物学的认识，并提出一条调控轴：NSUN3/m5C tRF5 GlyTCC RPL23 核仁应激相关p53信号通路，该通路参与肿瘤进展和5 FU药物应答。9 m6 t. X* c. f0 F% \
tRNA来源小RNA（tsRNAs）可调控肿瘤中的基因表达与细胞应激应答，但其在结直肠癌（CRC）进展及化疗应答中的作用尚未阐明。' C& x( g5 f7 O4 o% \, U
2026年10月22日，南通大学王旭东、Wang Guihua共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为NSUN3-Associated m5C Modification of tRF5-GlyTCC Suppresses Colorectal Cancer Progression via RPL23-Linked Nucleolar Stress and p53-Associated Autophagy and Enhances 5-FU Sensitivity的研究论文。2 R% x$ @1 g# `4 C, A+ l/ i
本研究通过RNA测序筛选结直肠癌中表达失调的tsRNAs；借助体外实验与体内异种移植模型探究tRF5 GlyTCC的生物学功能；结合生物信息学分析、双荧光素酶报告实验、蛋白免疫印迹以及免疫荧光技术鉴定其靶基因与分子效应；采用MeRIP qPCR检测m5C修饰。
$ D7 c7 V$ L  z1 v7 }$ d! x结果显示，tRF5 GlyTCC在结直肠癌组织中表达下调，且与肿瘤分期晚、预后不良相关。恢复tRF5 GlyTCC表达可在体外抑制结直肠癌细胞增殖、迁移，并在体内抑制肿瘤生长。tRF5 GlyTCC可结合RPL23的3′UTR，进而影响核糖体稳态、核仁应激、p53信号通路以及自噬过程。上调tRF5 GlyTCC能够提升肿瘤细胞对5 氟尿嘧啶（5 FU）的敏感性；体内给予该分子的agomir可增强5 FU的抗肿瘤效果。NSUN3介导的m5C修饰维持tRF5 GlyTCC的稳定性。, o5 C" Y9 P: l' {  O
NSUN3介导的m5C修饰调控tRF5 GlyTCC稳定性，后者参与核糖体稳态、核仁应激应答与p53信号调控。该调控网络发挥抑癌作用，并影响结直肠癌的化疗敏感性。% C7 V9 q4 c% u& f" M! t
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结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤之一，同时也是癌症相关死亡的主要原因。肿瘤异质性、转移潜能以及化疗应答的个体差异，尤其是以5 氟尿嘧啶（5 FU）为基础的化疗方案疗效不一，提示亟需寻找可靠的生物标志物，并深入解析CRC进展与治疗应答背后的分子机制。
/ _3 x5 f1 D4 m8 e# M; d小非编码RNA（sncRNAs）是肿瘤中重要的基因表达调控分子，参与肿瘤发生、进展以及治疗应答过程。其中，tRNA来源小RNA（tsRNAs）由前体tRNA或成熟tRNA经核酸内切酶精准切割产生，并非随机降解产物。
( s! q/ E+ F$ V7 C# s根据切割位点不同，tsRNAs主要分为5′ tRF、3′ tRF和内部tRF（i tRF）；三者长度、序列组成与结构特征各不相同，因此稳定性和生物学功能也存在差异。tsRNA的生成受RNA修饰调控，尤其是5 甲基胞嘧啶（m5C）修饰，该修饰可影响tRNA稳定性及其被切割的敏感性，进而调控tsRNA的生成与丰度。
9 k/ L7 l' c1 E% n9 E功能层面，tsRNAs通过多种分子机制发挥作用。细胞应激条件下，部分tsRNAs可结合eIF4G、eIF4A等翻译相关蛋白，促进应激颗粒形成，进而抑制翻译。以上研究表明，tsRNAs能够将RNA调控、翻译调控与细胞应激应答耦联在一起。- P% `3 Q3 p2 V- h2 w  d' g/ m) D
tRF5 GlyTCC（tRF5 23 GlyTCC 2）属于5′端来源片段，由tRNA Gly TCC切割生成。尽管高通量测序数据中已经检出tRF5 GlyTCC，但它在CRC中的生物学功能尚不明确。鉴于tsRNAs参与翻译调控和细胞应激应答，且核糖体紊乱与核仁应激密切相关，深入研究tRF5 GlyTCC有助于进一步揭示CRC中RNA介导的调控机制。
! p& K' P/ y: BRPL23是60S核糖体亚基的组成蛋白，参与p53信号通路调控。已有研究报道RPL23可结合MDM2，通过调控MDM2介导的泛素化修饰影响p53稳定性。越来越多证据表明，核糖体蛋白可根据细胞背景调控p53信号。7 J! Z, y) q3 L- D
这提示核糖体蛋白表达变化，有可能将tsRNA介导的调控和肿瘤细胞的应激信号通路联系起来。p53同时调控自噬相关基因与细胞应激应答，帮助细胞适应不良环境。因此，核糖体稳态、核仁应激、p53信号以及自噬之间的相互作用，是影响CRC化疗应答的重要调控体系。2 a/ e. }5 F2 Y
RNA修饰是调控tsRNA生成与功能的另一层机制。其中m5C修饰由NSUN家族甲基转移酶催化，在tRNA稳定性和代谢中发挥重要作用。m5C修饰能够改变tRNA被内切酶切割的敏感性，进而影响tsRNA的生成与丰度。
: H) p- F7 Y9 R) f4 R2 R4 o; \1 cCRC数据集分析显示，NSUN2、NSUN6表达上调，而NSUN3显著下调；与此同时，tRF5 GlyTCC在CRC组织中表达降低，和NSUN3表达趋势一致。基于该相关性，以及目前NSUN3在tsRNA调控中的研究空白，研究提出假说：在CRC中，NSUN3可通过m5C依赖的方式调控tRF5 GlyTCC。
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图形摘要（摘自Advanced Science ）
/ }" C7 b# p' O. X) J本研究系统探究tRF5 GlyTCC在CRC中的表达模式、临床意义、生物学功能及其调控机制。经高通量测序和后续验证，研究证实tRF5 GlyTCC是CRC组织中显著下调的tsRNA。功能实验显示，恢复tRF5 GlyTCC表达可在体外抑制结直肠癌细胞增殖、迁移，并在体内抑制肿瘤生长。
$ y6 m; c5 ?: y! b/ V3 }9 Q机制上，tRF5 GlyTCC可下调RPL23，改变核仁应激相关的p53信号与自噬水平，同时提升细胞对5 FU的敏感性。综上，本研究发现tRF5 GlyTCC是一种全新的抑癌型tsRNA，在CRC中具备潜在的诊断价值与治疗潜力。8 Z1 O( _- X# ]2 C7 [8 ^
该研究丰富了人们对CRC中tsRNA生物学的认识，并提出一条调控轴：NSUN3/m5C tRF5 GlyTCC RPL23 核仁应激相关p53信号通路，该通路参与肿瘤进展和5 FU药物应答。7 E! C. K2 l, v0 u! I( E
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.783453 a/ k( F" v! e" |

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