2026年10月Cell期刊精华

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2026年10月Cell期刊精华8 F( p' j3 b4 b/ |% l: t" t  O' {
来源：生物谷原创 2026-10-30 13:38
5 O& S; Y; Q6 C, Q! m( ?# N2026年10月份即将结束，10月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
: J; o' C$ K4 f: L# X9 B* |1.Cell：免疫治疗副作用背后的“脆弱细胞”被锁定：饮食与肠道菌群决定其严重程度，40%患者受影响，新靶点有望让更多人坚持抗癌治疗; O2 n8 g. h" D6 |
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.055
2 l* F1 A. v3 }9 N) j* o' z! Z: G在一项新的研究中，匹兹堡大学的科学家揭示了可导致高达40%的免疫治疗患者出现严重副作用的不稳定免疫细胞，并证明饮食和微生物组组成影响副作用的严重程度。这项发表在Cell上的研究发现，在小鼠中，通过关闭“脆弱”免疫细胞中的一种蛋白质，可以逆转炎症。5 y- \7 M! b* H( n
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“免疫相关不良事件是一个巨大的问题，可能极大影响患者的生活质量。在许多情况下，它影响患者继续接受免疫治疗或从治疗中获益的能力，”资深作者、匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授Abigail Overacre-Delgoffe博士说。
9 ?( K4 {4 A% }- ~* `( X2 B3 |6 [Overacre-Delgoffe领导的研究团队创建了一种免疫相关不良事件的小鼠模型。通过在免疫检查点抑制剂治疗前和治疗期间给小鼠喂食一种特殊的人类样饮食，该模型复制了人类不良事件的许多免疫和微生物组特征。
, B# c: C; r( }) x' j. h“我们能够生成首个无需完全基因敲除的不良事件临床前小鼠模型，”Overacre-Delgoffe说。“通过将这种新型临床前模型与患者数据相结合，我们能够鉴定出一种全新的不良事件机制，希望这将带来新的靶向疗法，使更多癌症患者能够继续治疗并远离医院。”
6 w( H2 w" Y2 o) B3 ]免疫检查点抑制剂的工作原理是去除称为T细胞的免疫细胞上的刹车，使它们能够更好地对抗癌症。但去除T细胞上的刹车也会影响其他组织，在某些患者中导致过度活跃的免疫细胞攻击健康组织。根据免疫检查点抑制剂的类型，20%至40%的患者会经历这些不良事件，严重程度足以中断治疗。+ D$ k+ O6 ~& l: D& n! s* g
2.红肉与健身补剂中的常见分子竟会“放大”炎症？Cell论文揭示左旋肉碱激活炎症小体新机制，为脓毒症治疗提供意外线索6 f3 g2 m6 G3 h: }; G( M$ p, I
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.0151 i+ y" w1 D/ T5 j
在一项发表于Cell杂志的新研究中，耶鲁大学研究人员发现了一种此前未知的机制：一种在红肉中含量丰富、并常用于运动补充剂的营养物质可能会放大炎症。6 E& W/ m' E* `

' E( V! Q+ W7 J这种分子名为L-carnitine（左旋肉碱），它也在体内自然产生，并在骨骼肌中达到高浓度。它最为人所知的功能是促进脂肪代谢，该研究第一作者、耶鲁大学医学院（YSM）医学（传染病）助理教授Eric Elliott医学博士、哲学博士解释道。
$ J3 z! E  d# ]9 m: J4 Q“左旋肉碱帮助将脂肪转运到线粒体中，以便它们被分解产生能量，”Elliott说。“更简单地说，它已经成为脂肪燃烧的代名词，这也是它作为运动和减肥补充剂受到关注的原因。”( b6 N; _- P2 v! s& _, K. e  I
3.Cell：身体在分子层面如何“记住”运动？22个器官的多组学图谱给出迄今最系统的答案
8 u6 b4 V: ?, O" ~DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.044" P7 F# t# {6 J) c" {, w! C2 }, h
二十余年的科研已经勾勒出运动给全身带来系统性健康获益的整体图景。骨骼肌不只是单纯的运动执行器官，更是重要的效应器官与信号枢纽；肌肉收缩时会释放各类肌因子，通过自分泌、旁分泌以及内分泌通路，实现和心脏、肝脏、脂肪组织、肠道、大脑之间的跨器官信号交流。肌因子介导的多器官代谢网络理论，进一步把这套跨器官对话拆解成多条调控轴线，涵盖能量底物转运通量、线粒体生物发生、神经可塑性、免疫 代谢重编程等多个维度。
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与此同时，大量研究提示运动可以调控 DNA 甲基化，在延缓衰老过程当中发挥作用，运动能够减弱年龄相关的启动子区高甲基化，调节氧化应激防御、组织再生相关基因的表观状态。但过去绝大多数相关证据，都来源于整块组织的批量测序（bulk sequencing）。/ M' \5 G7 J) R
骨骼肌内部包含功能各不相同的肌核、卫星干细胞、内皮细胞等多种细胞核，每一类都拥有自己独特的表观遗传特征；批量测序相当于把全部细胞信号做平均处理，会直接掩盖不同细胞亚群身上真正关键的调控变化，限制我们理解运动重塑机体的真实机制。7 R  B+ i% m9 S
发表于Cell的这项研究，构建了一套慢性运动的全身多组学参考图谱，为破解上述难题提供全新工具。研究者让小鼠完成 8 周自主转轮运动，分别在动物昼夜活跃期、非活跃期采集 22 种不同组织以及血浆样本，整合批量 RNA 测序、代谢组学、蛋白质组学，同时搭配单核 RNA 测序与单核 DNA 甲基化测序，把观察尺度从整块组织下沉到单个细胞核层面，组织覆盖广度与解析分辨率都实现大幅提升。  u3 F8 v( s+ Q( A
这项工作最为关键的方法学创新，是实现同一套样本的单核甲基化组 单核转录组配对分析，允许研究者在同一细胞类型内同步读取 DNA 甲基化修饰与基因表达的动态改变，精准定位究竟哪一类细胞核驱动运动诱导的表观遗传重塑，而这类特异性信号，在传统批量组织测序中会被完全稀释，无法识别。
, @  ?% F4 J! R% {- F$ U在特定肌核亚群当中，研究者观察到基因体去甲基化和基因转录激活协同发生，该表观改变在时间、空间上和肌纤维类型转换同步发生。通俗来讲，运动并不只是简单 “开启” 部分基因的转录，还会擦除基因编码区上的甲基化标记，为持续性转录激活解除表观抑制，这套调控精准发生在正在发生肌纤维类型重塑的肌核亚群内部。
# r* C' L6 b8 Y* d研究还系统刻画肌肉内部不同甲基化结构域的应答特征，明确运动训练带来的表观遗传应答存在显著的性别偏向，雄性、雌性个体的甲基化改变模式并不相同。% h+ M5 @9 F2 ~! A
4.Cell：近50万人全基因组图谱解锁“结构变异”密码！罕见大片段DNA变异对健康影响远超预期，为疾病因果基因与药物靶点发现开辟新路" t9 u- P; c+ u4 ?
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.035
# x/ t* ^1 _5 q5 H* R结构变异（SVs）被定义为超过50个碱基对的基因组重排，在人们追求更好地理解人类疾病的过程中，代表了一类研究不足的遗传变异。与单核苷酸变异（SNVs）不同——后者因其在大型人群中易于基因分型而主导了基因组研究——SVs涵盖更大的基因组片段，正日益与复杂疾病的病因学相关联。
7 @) F( U* d  [) S- A0 M+ a: I全基因组关联研究（GWASs）已鉴定出许多疾病相关位点，但将这些信号转化为因果基因仍然具有挑战性，因为大多数位于非编码区域。将SV全表型组关联研究（PheWAS）与SV蛋白质数量性状位点（SV-pQTLs）整合，可以优先考虑候选基因以进行实验验证，并有助于弥合遗传发现与治疗开发之间的差距。使用近50万UK Biobank（UKB）WGS样本，他们对SVs进行了系统性PheWAS。整合基因组、表型组、蛋白质组和表观基因组数据，为其对人类表型的影响提供了机制性见解，代表了人类遗传学中SVs及其对复杂性状贡献的最全面研究之一。! E3 ?) v$ N& {6 w

. S1 R6 B. _# h在一项新的研究中，研究团队提供了一个基于近50万UKB基因组的、群体规模的SV与人类表型和血浆蛋白水平关联的目录，这可能增强生物标志物和药物靶点的发现。9 K( R- @$ P# }$ n2 @  c2 J4 `
值得注意的是，他们的结果确立了罕见SVs对血浆蛋白水平和复杂性状施加不成比例的强效应。这将近期SNV研究的工作扩展到更大、更难处理的遗传变异形式，并强调了非编码和调控性SVs在人类生物学中的重要性。观察到的罕见SVs在蛋白质编码、增强子和非翻译区域中的富集，暗示了选择压力，并强调了关键调控机制在驱动表型多样性中的贡献。8 g, z. |% i! `9 Z3 k
他们的SV-pQTL分析揭示，影响顺式调控元件的SVs显著调节蛋白质丰度，且效应方向取决于调控元件和SV类型。这些结果与先前基于SNV的pQTL研究以及调控性SVs对基因表达水平影响（称为SV表达数量性状位点（SV-eQTLs））的发现一致。值得注意的是，他们显示SV-pQTLs在受约束的基因组区域中富集。
$ D; L( Y  Q* C1 V. |- d8 I许多GWAS位点位于基因组的非编码区域，使得鉴定因果生物学具有挑战性。通过将SV疾病关联与蛋白质QTLs和表观基因组数据整合，他们在已建立的GWAS位点鉴定了推定的因果基因和机制，为性状关联背后的调控架构提供了更深入的功能见解。例子包括与血浆SULT2A1降低和胆石症风险相关的SULT2A1 3′ UTR缺失；与血浆FURIN升高和高血压风险相关的基因间缺失；以及与血浆CTSH降低和动脉粥样硬化性心脏病风险相关的内含子缺失。他们还显示，预测调控WDR12的疾病相关、细胞类型特异性增强子的缺失与动脉粥样硬化性心脏病风险增加相关。( L+ l  f* q5 p
5.Cell 论文绘制人体“体细胞突变地图”：SMaHT网络发布首个基准研究，开启癌症之外常见疾病新视野% G1 {% R7 S  d1 m+ d- D9 y
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.037( G+ p+ w0 i2 \( t4 U% ?
体细胞突变——随着我们身体生长和衰老而发生的DNA变化——不仅掌握着癌症的重要钥匙，而且正逐渐成为广泛常见非癌症疾病的种子。SMaHT (Somatic Mosaicism across Human Tissues，人体组织中的体细胞镶嵌现象) 网络是美国国立卫生研究院Common Fund的一项计划，旨在编录所有正常的体细胞突变过程，该网络已在Cell期刊上发表了其首个综合性基准研究。5 y- E$ w) J/ i  ?& b0 C7 |

) Z! g1 |9 J8 x( \, z/ \研究人员开发并校准了新的测序技术、实验方法和计算方法，这些方法现在使得能够以前所未有的灵敏度和特异性检测不同类型的体细胞突变。这项研究为即将开展的探究这些遗传变化的疾病研究奠定了基础。
( a. `6 g9 ]7 j' @* W) q& c1 Q贝勒医学院人类基因组测序中心的研究人员领导了三个资助项目，开发了能够研究这些重要体细胞变化的最先进工具。
1 h/ Y; J/ }" Q+ P2 T在总结该网络所有发现的Cell论文中，由Dr. Chenghang (Chuck) Zong、Dr. Harshavardhan Doddapaneni和Dr. Richard Gibbs领导的科学家在开发新的“双链”DNA测序方法方面做出了重大贡献，这些方法能够准确检测存在于从 bulk 组织样本或单细胞中分离出的单个DNA分子中的体细胞突变。  ]9 u  N9 h* h- A2 d$ @4 B  l' u
6.Cell论文：FIRE工具精准定位基因“开关”，机器学习联手DNA测序，揭示遗传病背后的调控密码5 y  t0 d8 u. L1 k8 c
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.034$ X3 z+ ]% ], l+ t7 i+ p
我们基因中的变化会影响从心脏病到癌症的健康风险，但这些基因如何被开启和关闭对健康同样至关重要。此外，几乎所有的基因都以两个拷贝存在——一个来自父亲，一个来自母亲——它们不一定同步开启和关闭。当这种差异基因调控出错时，可能导致严重的健康问题。但直到现在，检测基因调控中拷贝特异性差异并理解其中哪些重要一直很困难。
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( v& v1 R. Z! [4 z% w现在，研究人员开发了一种工具，将机器学习与先进DNA测序相结合，来解开母源和父源遗传染色体之间的差异基因调控，并找到对基因功能至关重要的区域。他们的新工具名为FIRE，可以帮助研究人员精确定位遗传疾病背后的DNA变化——这是迈向基因药物的重要一步——并以前所未有的视角观察基因组中此前神秘的区域。
0 `- \# B# u9 ?“我们基因组中只有大约1%或2%编码蛋白质，”犹他大学人类遗传学助理教授、描述该结果的研究共同第一作者Mitchell R. Vollger博士说。“这让我们对另外98%有了更清晰的视角，其中包括开启和关闭我们基因的开关。”
8 d  k  H4 x1 P* R/ U: q0 `团队还发现，基因调控的持久变化并不总是由遗传学触发。同一段DNA的两个相同拷贝可以被不同地调控，而这些差异随着细胞分裂被传递下去。大多数这些新发现的差异功能未知，但它们提示了一个不由遗传学决定的生物学变异新维度。! A. o6 F% Y4 N! k7 \
7.Cell：光控阿片止痛药AM-3，只在疼痛局部“开灯起效”，有望绕开成瘾与呼吸抑制
" e3 o' J5 o. @$ E. _DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.042
: n. C4 R3 ~  m0 Y: w! j阿片类止痛药是最强效的镇痛药之一，但也是一类风险最高的药物，因为它们会带来一系列副作用，包括成瘾。一项由威尔康奈尔医学院和宾夕法尼亚大学的研究人员领导的研究显示，一种实验性阿片类止痛药可通过不同光频率被可逆地开启和关闭，使其作用保持局部并避开大脑，从而可能消除当前阿片类药物的危险副作用。这些发现预示了一种更精准、更有效靶向药物的广泛新方法。+ D; d4 U8 @8 ?( b$ K9 h% ?3 O
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研究人员的成果发表在Cell期刊上，他们工程化了一种名为AM-3的吗啡类化合物，该化合物能在特定频率范围的光照下改变形状。这种构象变化会改变AM-3与μ阿片受体的结合程度，而μ阿片受体是阿片类止痛药的主要靶点。* a# u( W: }3 W! T7 {( b
研究人员证明，借助这种光开关或“光药理学”方法，他们可以仅在需要的地方激活AM-3的镇痛效应，在多种临床前疼痛模型（包括癌症疼痛模型）中实现显著疼痛缓解且无副作用。( ~8 f( h4 `7 t1 ^  l) u
“我们认为，这不仅对疼痛管理意义重大，对光药理学的总体策略也是如此，后者在生物学和医学中有着大量潜在应用，”研究共同资深作者、威尔康奈尔医学院生物化学与生物物理学教授Dr. Joshua Levitz说。
. c! K, ?- U9 A4 U' \8.Cell：从单个受精卵到三维动物，科学家绘制迄今最详细的哺乳动物发育“细胞电影”' a1 g. D5 l% Y% U
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.0503 L5 `: {/ \! P3 R% A: w
几十年来，科学家一直能够观察胚胎发育中的个别瞬间：发育中大脑的快照、心脏成形的图片，或神经系统开始形成的细胞一瞥。但是，如果他们不是拍摄快照，而是能够观看整个过程展开呢？
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5 U( D7 }0 e. o% x2 [' B怀特黑德生物医学研究所成员 Jonathan Weissman 实验室的一项新研究提供了迄今最详细的关于哺乳动物如何被逐细胞构建的视角之一。通过追踪小鼠胚胎发育过程中超过 1百万个细胞的家族史，研究人员创建了一种发育蓝图，或一部电影，展示细胞如何分裂并最终成为体内的组织和器官。& H( ~. v% y, K1 S: T: m
这项工作发表在 Cell 期刊上，与 耶鲁大学的 Zachary Smith 团队和马克斯-普朗克分子遗传学研究所合作完成，提供了一个对长期以来被零散研究的过程的全面视角：一个受精卵如何产生数百种不同类型的细胞，这些细胞在正确的时间和正确的位置排列，从而构建一只动物。* w. M/ r. E# f( U
“这确实是一种视角，展示基因组中的信息如何跨越空间和时间展开，从线性 DNA 变成三维动物，”Weissman 说。
6 o& v5 p. y. f; J) Q2 o. w这张图谱可能对理解出生缺陷和癌症具有广泛意义。许多出生缺陷发生在组织和器官组装过程中细胞改变路线时。典型发育的详细图谱可以帮助研究人员精确定位这些过程在何时何地出错。在癌症中，同样的方法可以帮助科学家追踪细胞何时获得诸如扩散或抵抗治疗的能力。: w9 L( ^4 S6 I- ?: |
9.不依赖GPX4！Cell论文揭示GSH通过FSP1还原辅酶Q10，开辟抗铁死亡新通路
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0 M$ }, H* |& O4 Q6 H长期以来，科学界普遍认为谷胱甘肽（GSH）主要被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）用来清除过氧化磷脂，从而抵御铁死亡。然而，在一项新的研究中，研究团队发现，GSH能够强有力地保护多种GPX4敲除细胞免于铁死亡，说明细胞中还存在一条不依赖GPX4、由GSH介导的替代性防御通路。; R% j) [4 [0 J, Z$ \; x4 |+ g! R

  q1 W/ i6 Q8 R0 d" l$ G, j& F, p通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，他们锁定了铁死亡抑制蛋白1（FSP1）——它正是介导GSH这种不依赖GPX4保护效应的关键因子。机制上，FSP1利用GSH生成还原型泛醌（即还原型辅酶Q10），后者能够清除氧化脂质，从而抑制铁死亡。无论是在体外还是体内，抑制FSP1都会消除这种GSH依赖的铁死亡保护。; r* b) [5 [% F
值得注意的是，与NAD(P)H介导的泛醌还原不同，GSH刺激FSP1生成还原型泛醌的过程不依赖黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。因此，这项研究阐明了一种GSH介导铁死亡抑制的新机制，也提示靶向GSH代谢可能对铁死亡相关疾病具有治疗价值——无论这些疾病是否与GPX4相关。; W; B1 I3 m) n. k
这项研究还揭示，细胞抗铁死亡并非只有一条路。即使GPX4缺失，只要GSH和FSP1存在，细胞仍能通过FSP1-GSH-CoQ10轴获得保护。这种冗余机制对理解疾病和药物开发都很关键。' O6 }3 d% Q4 n9 Y+ a
10.Cell：癌细胞抢夺维生素 B2，竟会诱发 T 细胞铁死亡！为实体瘤免疫治疗打开新思路
" H$ d, |. Q5 y8 hDOI: 10.1016/j.cell.2026.09.020! ]5 @% m3 H* d6 _( C# d4 ^
铁死亡作为 2012 年正式定名的铁依赖程序性细胞死亡模式，核心特征就是细胞内脂质过氧化物大量堆积，近些年来，铁死亡成为肿瘤领域的热门研究方向，诱导肿瘤细胞发生铁死亡被视作极具前景的抗癌手段，但很少有研究关注铁死亡同样会发生在抗肿瘤的 T 淋巴细胞身上。
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发表于Cell的这项研究搭建起名为 CareSLCs 的 CRISPR Cas9 筛选平台，系统解析溶质载体 SLC 家族转运蛋白，最终证实转运蛋白SLC52A3介导的维生素 B2 摄取，是 CD8⁺T 细胞发挥抗肿瘤免疫功能不可或缺的一环。从分子机制来看，当 T 细胞得不到充足的维生素 B2 供给，会直接破坏线粒体呼吸功能，同时谷胱甘肽的再生过程受阻，继而触发过度的线粒体自噬，造成细胞内不稳定铁离子大量蓄积，脂质过氧化物不断累积，最终驱动 T 细胞发生铁死亡。
; O" g3 s4 X9 G" ^+ E研究还进一步解析背后的完整通路：维生素 B2 匮乏会改变细胞内 α 酮戊二酸水平，引起组蛋白修饰H3K27me3升高，在表观层面沉默  SLC7A11 GSH GPX4 这条关键抗氧化轴，让 T 细胞失去抵御铁死亡的核心防线。# l! A; b" l6 g1 V: d. E4 t
这项工作一个十分出人意料的发现是，肿瘤细胞并不会使用 T 细胞依赖的SLC52A3，而是优先启用另一种转运蛋白SLC52A2来掠夺肿瘤微环境当中的维生素 B2，凭借这套转运系统在营养争夺中压制免疫 T 细胞。在免疫功能健全的小鼠模型中，敲除肿瘤细胞的SLC52A2，并不会直接明显抑制肿瘤细胞自身增殖，但能够有效改善浸润 T 细胞的存活与杀伤能力。可如果放到免疫缺陷小鼠体内，敲除该基因就无法产生抗肿瘤效果，这也说明SLC52A2促癌作用主要依靠抑制机体抗肿瘤免疫来实现。（生物谷Bioon.com）. n: Q) J0 `4 {/ d5 n$ x8 K

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