Cancer Res：上海交通大学苏丽萍等发现胆固醇稳态锁住CAR的抗肿瘤装甲

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Cancer Res：上海交通大学苏丽萍等发现胆固醇稳态锁住CAR的抗肿瘤装甲
4 e5 c# p9 u% U" ]" ^; Q6 r- \3 [来源：iNature 2026-10-31 09:45# t/ M2 |- L  ~& m8 P" [
该研究证明了一种基质相关代谢机制，其中胃肠道癌症中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞相关群体通过CYP27A1衍生的27-羟基胆固醇（27HC）促成CAR丢失。
& a' H% r+ n+ d% }+ L  H& Q2 a8 Q虽然嵌合抗原受体（CAR）工程化的T和NK细胞疗法已经彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，但将这一成功转化到实体瘤仍然是一个持续挑战。; j: o7 ]+ I+ H9 N$ z! ?8 l  u9 o
2026年10月9日，上海交通大学苏丽萍，严超，苏州大学薛小峰和哈佛医学院Jerrold R. Turner共同通讯在Cancer Research在线发表题为“INSR Armoring Protects CAR-NK and CAR-T Cells Against Tumor Stroma-Induced CAR Shedding by Maintaining Cholesterol Homeostasis”的研究论文。该研究证明了一种基质相关代谢机制，其中胃肠道癌症中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞相关群体通过CYP27A1衍生的27-羟基胆固醇（27HC）促成CAR丢失。
" J: a% n9 K7 g- @27HC触发膜胆固醇耗竭，破坏脂筏稳定性，并促进全长CAR在ARF6+CD81+微囊泡富集组分中的释放。长期暴露于亚致死27HC的NK92细胞通过AKT-FOXO1-胰岛素受体（INSR）信号级联适应这种应激，该级联恢复胆固醇生物合成。利用这一机制，构建了“代谢装甲化”的INSR过表达CAR-NK92和原代CAR-T细胞，其稳定脂筏、保持CAR表达，并在患者来源类器官、精密切割肿瘤切片和异种移植中改善抗肿瘤活性。总之，这些发现鉴定了胃肠道肿瘤中一种基质介导的代谢免疫逃逸通路，揭示了一种增强CAR工程化疗法的潜在策略。
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嵌合抗原受体（CAR）工程化的自然杀伤（NK）和T细胞疗法已经彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，展现出显著的临床疗效和持久缓解。然而，将这一成功转化到实体瘤，如胃、胰腺和结直肠癌，仍然是一个持续的临床挑战。这些肿瘤特征性地表现出深刻的免疫抑制，由肿瘤微环境（TME）内基质、免疫和恶性上皮细胞之间的复杂相互作用驱动。特别是，富含基质的胃肠道癌症表现出内在抵抗机制，削弱CAR-NK和CAR-T细胞介导的细胞毒性，严重限制治疗结果。3 o' E! g8 \5 d
肿瘤基质组分，特别是癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞，在促进免疫抑制微环境中起关键作用。这些细胞通过招募调节性免疫细胞以及通过免疫检查点配体（例如PD-L1）和持续释放可溶性因子如TGF-β直接抑制细胞毒性效应细胞来促进免疫逃逸。尽管先前的研究主要聚焦于CAF驱动的细胞因子信号传导和物理屏障形成作为免疫抑制的主要模式，但这些机制不能完全解释在CAR工程化NK和T细胞遇到天然胃肠道肿瘤基质时观察到的CAR表达和效应功能的快速丢失。因此，鉴定直接损害CAR细胞功能的新基质驱动机制对于推进针对实体瘤的细胞免疫疗法至关重要。
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图1. INSR介导的代谢装甲恢复CAR稳定性并增强体内抗肿瘤功效（摘自Cancer Research）
0 W. [. t1 X3 a) |: F间皮素（MSLN）是胃肠道癌症中一个有前景的治疗靶点，在胃、胰腺和结直肠癌细胞中观察到强表达。靶向MSLN的CAR-NK细胞已在临床相关离体和体内模型中显示出疗效。然而，当暴露于完整肿瘤切片或CAF富集的TME条件培养基时，CAR-NK细胞常常失去细胞毒性效力。因此，需要一种克服基质诱导的CAR-NK活性抑制的策略方法，以有效靶向胃肠道癌症中的肿瘤抗原。
& z" {1 O& F$ Q) Z在本研究中，作者鉴定27-羟基胆固醇（27HC），一种CYP27A1合成的代谢物，在所检查的胃肠道肿瘤模型中富集，作为与CAR丢失相关的基质来源代谢物。27HC促进全长CAR在ARF6+CD81+微囊泡富集组分中的释放；然而，暴露于亚致死水平27HC的NK92细胞通过AKT-FOXO1-胰岛素受体（INSR）信号级联恢复胆固醇生物合成，从而适应CAF或巨噬细胞相关的代谢应激。利用这一机制，作者构建了过表达INSR的CAR-NK92和原代CAR-T细胞，其稳定脂筏、维持CAR表面表达，并在所测试模型中显示出改善的抗肿瘤活性。作者的发现鉴定了所测试胃肠道肿瘤模型中一种基质相关代谢机制，并提出了一种临床前工程化策略，以增强富含基质恶性肿瘤中CAR细胞的疗效。
) }+ \' V7 a( K3 N; ], N1 R参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-104
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