我国科学家发现并破解体细胞“变身”多能干细胞的分子障碍

细胞海洋

新华网广州１１月１８日电（记者吴晶晶、胡浩）干细胞尤其是诱导多能干细胞研究是近年来生物领域的研究热点之一。中国科学家曾发现维生素Ｃ能提高体细胞“变身”诱导多能干细胞的效率。最近，科学家成功发现并破解了维生素Ｃ能促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞的分子障碍，从而为阐明诱导多能干细胞形成机理奠定了基础。
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　　中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究团队的这一研究成果，美国当地时间１７日由国际权威学术期刊《细胞·干细胞》在线发表，并将于１２月２日以封面文章形式发表在期刊上。
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　　诱导干细胞是指在外源因子诱导下，体细胞在体外“变身”为与胚胎干细胞具有同样特征的多能干细胞，在组织器官移植、基因治疗中具有重要意义，在新药开发筛选、新基因发掘、毒性评估等领域也有望产生重要影响。尽管诱导多能干细胞应用前景广泛，但其诱导机理不明、诱导效率低下等问题长期困扰着科学家们。6 k$ h' f3 T. a

# E$ I) b; @* E- m' v( N. A　　２００９年，裴端卿等人研究发现，维生素Ｃ可以大大提高体细胞转化为诱导多能干细胞的效率。为探索这一现象背后的机理，两年多来，该团队进行了大量基础研究，发现了制约体细胞“变身”的一种分子障碍，维生素Ｃ是通过一种特殊酶降低这种分子障碍的影响从而提高“变身”效率。
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' ~$ C: n# n. p) n- C9 B" l　　经过大量筛选，科学家从数十种酶中找到了一种能显著提高细胞重编程效率的酶——组蛋白去甲基化酶。维生素Ｃ和这种酶都能加速成体细胞生长，具有协同作用。
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* E! F3 _5 E4 G( ]! E% K# J6 z5 }3 W　　实验结果显示，未处理的体细胞——成纤维细胞在体外传代到第６代时几乎老化得不能再“变身”为多能干细胞。但转导这种酶并在培养基中添加维生素Ｃ，成纤维细胞在体外传代到第６代甚至第１２代时还没有表现出衰老的表型，能保持与原细胞一样的“变身”潜能，维持重编程效率。5 G& M* G; ^+ F- D
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　　美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯·魏理格博士认为：“这一研究结果阐明了这个蛋白质与维生素Ｃ协同作用，能够打开完成重编程所必需的‘沉睡基因’从而推动重编程，是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现，对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。”
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　　“这项研究是个漂亮的范例，体现在如何通过研究重编程的机理来揭示细胞命运调控的奥秘。”美国加利福尼亚大学洛杉矶分校著名干细胞学者凯莎琳·普拉施博士说。! @7 }. I5 c- M: T7 e* I
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　　下一步，科学家将进一步开展相关研究，以进一步揭示诱导多能干细胞“变身”机制。
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naturalkillerce

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( G6 f+ D5 R! A2 W# Y回复 细胞海洋 的帖子
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The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner9 B3 d; L2 }0 h2 i" V
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Tao Wang, Keshi Chen, Xiaoming Zeng, Jianguo Yang, Yun Wu, Xi Shi, Baoming Qin, Lingwen Zeng, Miguel Angel Esteban, Guangjin Pan, Duanqing Pei4 ~) w- }$ ]! t6 c: w
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Summary：- }, F6 c, Y0 n: a1 Q" z* ]# \1 l+ z
Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.
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Cell Stem Cell, 17 November 2011
0 B5 `/ Y0 ?( k  X/ _% Z3 yDOI：10.1016/j.stem.2011.10.005
3 e' F& p: A. mhttp://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(11)00485-1! r; ?$ x+ Q; h/ Q0 {( w: h

naturalkillerce

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２００９年，裴端卿等人研究发现结果可参见下面帖子：
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2 C0 U  {7 G. S2 L# _, ZCell Stem Cell：维生素C可提高iPS细胞诱导效率
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诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）是具有胚胎干细胞特性的一种细胞，由体细胞诱导而来，可作为胚胎干细胞最好的替代品用于科学研究和临床治疗。但是iPS细胞的成功诱导比较复杂，诱导效率一直是科学界的难题，通常每万个细胞才能诱导成功一例iPS细胞。9 x8 G% @$ l. w- B% _- W: \

& E9 P% i" n0 _( R最近，中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿带领的研究小组发现，通过在培养过程中添加维生素C可使iPS诱导效率提高10倍。通过老鼠和人细胞实验发现，培养时添加维生素C可促进相关基因表达，推动体细胞进入重编程状态。
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该项成果将于美国时间今年12月24日在世界干细胞权威杂志《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）在线发布，并且被选为封面文章。（生物谷Bioon.com）1 q  U) l$ i9 {+ w

0 U$ V  ]4 M6 M原文信息：
8 k* {0 L9 B$ D' x$ BVitamin C Enhances the Generation of Mouse and Human Induced Pluripotent Stem Cells
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0 w2 D; G  ^3 R; L4 F3 M& `Miguel Angel Esteban, Tao Wang, Baoming Qin1, Jiayin Yang, Dajiang Qin, Jinglei Cai, Wen Li, Zhihui Weng, Jiekai Chen, Su Ni, Keshi Chen, Yuan Li, Xiaopeng Liu, Jianyong Xu, Shiqiang Zhang, Feng Li, Wenzhi He, Krystyna Labuda, Yancheng Song, Anja Peterbauer, Susanne Wolbank, Heinz Redl, Mei Zhong, Daozhang Cai, Lingwen Zeng, Duanqing Pei
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, d# ]1 M! a( JCell Stem Cell, Volume 6, Issue 1, 8 January 2010, Pages 71-79$ t' Z: }( {1 V1 p! K" i- U

2 W  e8 K" o! q0 G+ cdoi:10.1016/j.stem.2009.12.001 % }) c+ e& d( W7 J8 \" r% Y- ~
http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S19345909090062498 a) G' u/ e) i: u. o

- p$ \4 v5 f! d& _/ w5 t' E2009年这篇原文我也提供一下(原文与补充材料合并在一起)：: G9 e, T0 d# m( u: g9 b+ v

naturalkillerce

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  o% i5 i" G0 p: e
所以说，２００９年，裴端卿等人研究发现维生素C可提高iPS细胞诱导效率，但是具体机制是什么，他们不清楚。为此，他们再接再厉，继续研究探索。过了一年多之后，他们找出这种现象背后的机理：经过大量筛选，他们从数十种酶中找到了一种能显著提高细胞重编程效率的酶——组蛋白去甲基化酶，而维生素Ｃ和这种酶协同作用，加速成体细胞生长，从而提高iPS细胞诱导效率。$ [. B+ b6 t# g+ @6 B
# A/ B; A; V  C( I7 G7 e  g3 T
其实做研究就应这样，发现现象，就应探明背后的机制，这才是真正的研究之道。不然，就不能上一层台阶了。期待他们下一步的研究成果。

fwyou

看了之后在讨论，不过裴老师那里iPS还是蛮牛的！！Vc的机制' T4 Q$ R! y6 S+ J
希望还能继续深入

iamxuchen

我一直觉得Vc的促进会与抗氧化有关，但这篇文章说明了些别的问题，但不管怎么说，中国在发育这块肯定很有前途，不比老美差4 X7 m& Y/ o  [# X1 g

3 r( s7 f% o9 {* r7 M; s# R7 Q两篇原文

iamxuchen

各位都好快~我再给个补充材料吧

FreeCell

嘻嘻，用乏氧激活HIF 信号通路、Vc激活组蛋白去甲基化酶提高重编程效率，比那些硬往细胞里塞入各种外源基因靠谱，

漫步者19911118

回复 naturalkillerce 的帖子
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1 u6 P. L! A2 p5 q: K厉害

naturalkillerce

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回复 FreeCell 的帖子- J0 k" Z: r4 {& h% C9 v) t
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我很赞同这种说法，人为地导入外源基因，尤其是通过病毒载体，如腺病毒、慢病毒、逆转录病毒等载体，安全性值得忧虑，风险性也太高。在实验室做做还行，但要应用于临床，确实不靠谱。