Science揭示免疫挫败的根源 (ZT)

marrowstem

        当你遭受急性感染例如说流感时，机体通常会做出反应，协调免疫细胞增殖，发动攻击快速清除病原体。在完成任务后，免疫系统解除战备状态，留下一群记忆细胞充当哨兵，万一再度发生感染这些细胞则可快速调动免疫系统。
" j( k1 f4 m7 C, X- ?. J- d       这就是接种疫苗起作用的原因，也是理论上曾得过一次水痘的人将永远不会再得这种疾病的原因。- \' B1 E  ^, A& h
      那么慢性感染的情况又如何？在丙型肝炎、HIV和疟疾等情况下，身体和病原体基本上会长期对抗处于一种僵持状态，任一方都无法获得优势。然而，随着时间的推移，免疫细胞被“耗尽”，免疫系统崩溃，最终病原体会占据优势。) H; x/ q$ ^# L
      现在，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员在一项新研究揭示了慢性感染过程中发生的事件。研究结果还表明一种新型的治疗方法或许可用于改变慢性感染中的力量平衡。该研究发表在11月30日的《科学》（Science）杂志上。
; p* f( Y. n) e' ~1 v       免疫学研究所主任及微生物学副教授E. John Wherry博士说：“慢性感染时存在一种平衡状态，使得你能够维持对感染的控制，但又不足以让你完全清除感染。”
/ h1 r! a2 ~" R      由Wherry领导的研究小组利用一种慢性病毒感染小鼠模型描绘了当免疫系统处于扩展战备状态时出现的T细胞反应。他们发现了两种不同类型的病毒特异性CD8+ T细胞：一种表达高水平的T-bet蛋白，另一种表达高水平的Eomes蛋白。这两种细胞协同作用控制了感染。4 w7 r& Q% d# ]/ R
     具体来说，他们发现两种细胞群似乎是一种祖细胞与成熟（progenitor-mature）细胞的关系。T-bet表达细胞似乎具有祖细胞功能，也就是干细胞。这些细胞既可再生并维持病毒特异性T细胞库。也能分裂并分化形成成熟的、终末分化的Eomes表达细胞。Eomes表达细胞能够更有效对抗病毒，但却无法增殖。9 [# s2 x8 M% s% p
     研究人员发现这两种细胞亚群往往将自身局限在感染动物的不同解剖部位。T-bet阳性细胞存在于血液和脾脏中，而Eomes细胞存在于肝脏、骨髓和肠道中。
6 v! c2 z% i2 V6 j, e( Q6 A; \: V5 f& i      研究人员通过敲除一种或另一种蛋白导致任一细胞亚群缺失，发现均可以引起免疫系统对抗感染的能力下降，转而有利于病原体。根据Wherry所说，这些数据可以帮助解释在丙型肝炎等慢性感染中观察到病毒特异性T细胞逐渐丧失。* c  S$ a1 p$ H, g! X- [
      “我们的数据表明在一些慢性感染过程中免疫控制丧失的原因在于：长期对这种祖细胞-成熟细胞关系施加压力导致了祖细胞库耗竭，”他说。
2 V" V2 _; B( U2 x3 }      更为重要的是，研究揭示了可用于对抗，或至少能更好控制慢性感染的新治疗途径。例如，他说：“如果我们能够更长时间维持这些祖细胞，或诱导终末子细胞进一步分裂，我们或许能够改变平衡，维持对感染的控制，”Wherry实验室正在对候选分子信号通路展开研究，以确定它们控制及或许调节两种T细胞群的效力。* K; Q  Y! ~) o
（生物通：何嫱）

knowtumor

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0 q# ]4 S% D) ~5 O' y8 ~; i: s9 v+ Y2 e4 q- w6 ~
请教楼主两个幼稚的问题，有关免疫的三大机能之一“免疫监视”，有何证据？二是最近有人对浸润癌来源于原位癌提出质疑。楼主是病理专业的，能否告诉历史上有关原位癌向浸润癌的发展，反过来说，浸润癌只能来源于原位癌，有无证明，是如何证明的？

marrowstem

个人觉得原位癌可以进一步发展为浸润性癌已是写入教科书的内容，不妨参阅一些病理学或肿瘤学的书刊。根据其一是个人认为可以参考目前研究的最为清楚的一条家族性息肉病癌变的分子生物学途径：APC基因的缺失或突变引起正常结肠上皮细胞过度增生上皮的转变，DNA甲基化的丧失导致早期腺瘤的形成，ras基因的突变导致早期腺瘤进一步转化到中期腺瘤，DCC抑癌基因的缺失使中期肿瘤向晚期肿瘤转变，而最后p53基因的缺失则导致最终发展为结肠癌，可以说从癌前病变、腺瘤形成、异型增生一步步加深演变到原位癌和肿瘤的浸润转移阶段，每一步都会有相应基因的对应变异发生事件。
! c& Q" M* r1 N2 A, Z      这是细胞生物学教科书中的内容。- @/ M1 Y9 `. R
     

marrowstem

   在临床中也可以经常碰到，一些原本重度异型增生或原位癌的病变，由于某种原因没有及时给予干预处理或临床处理了但切除的不干净，在不久后可以发现，再切下来的组织已经转变为浸润性癌；或在一些已是浸润性癌的外科切除的组织中，既有浸润性癌的病变区域、也有原位癌的成分。我想这已经可以证明或提示原位癌可以进一步转化为浸润性癌。
" E* X+ h  ~" z, }8 I+ s+ Z     这方面见得比较多的是乳腺癌、宫颈癌及胃肠道肿瘤的进展性癌变。

marrowstem

在临床上，当我们见到一个轻度或中度异型增生的病变时，给予患者的意见是随访，因为有一半的病变有可能会转归正常；但当我们见到的是重度或原位癌的病变时，则告诉医生及患者，必须处理，因为这些病变组织已经不可能会转归正常，发展成浸润性癌是迟早会发生的事。至于这个癌变过程时间多久，则很难说，有的一至两年，有的可跨越十年之久。去年我在一个会上就听人说，已是重度异型增生的宫颈上皮内瘤变，癌细胞要突破表皮下的那层基底膜可需要十年的时间，但现实是，面对一个已是重度异型增生或原位癌的病变，谁敢等着不处理，不管是医生还是患者。

marrowstem

    至于您问的 “免疫监视”的证据，我也回答不清楚，建议还是参阅免疫学的专业书为可，里面肯定找得到的。

knowtumor

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! i* i* X0 v9 p5 Y$ J: H- M
6 k: C2 Y4 v1 K: ]2 r3 o" c谢了。解释地很仔细。APC的问题是家族性的癌，仅占很小一部分，不能推而广之。( u( X; Q: w4 k( v1 [  L. ?1 I! B- D
0 {& h6 w. R* {0 }  j8 V
病理学的教科书中说，宫颈原位癌10年发展成浸润癌的高达（应该是仅仅）20%。能解释那么多的浸润癌的来源吗？另外，据说皮肤的原位癌发展成浸润癌的也很少，但皮肤的浸润癌要远多于原位癌。这不可能用原位癌不好诊断解释。
  M4 J0 o8 p  p* \! [9 x, Z2 w5 _- T8 W
反过来说，乳腺的导管原位癌有没有可能来源于浸润癌呢？比如说，一团浸润癌细胞，只要周围有细胞分化形成肌上皮细胞，再分泌形成基底膜，不久是DCIS了吗？

knowtumor

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# }) l( ]* a! M! V6 L
0 c: i. e1 O' ]- C) T3 _关于免疫监视的证据问题，我请教过免疫学的教授。也说不清楚。
3 Y* {4 @0 ]2 C" s6 j; u+ c2 H
7 `5 i; K+ U' M7 S3 [' K我想和你讨论的是，你有无见到过原位癌中，或不典型增生中，有很多的淋巴细胞存在。如果没有的话，免疫监视如何进行呢？

marrowstem

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5 B# I" M( T, ~8 x# n' v, n+ s! S
回复 knowtumor 的帖子4 b1 s9 _  V9 g2 U& W! D
) U( Z0 }0 X% X* f/ p( B+ p
   不管在 原位癌、或不典型增生还是在浸润性癌中，绝大多数情况下都会有很多包括淋巴细胞在内的免疫细胞和炎性反应组织细胞存在，慢性炎症是许多肿瘤发生的诱发条件，在这方面我写过一篇paper的：对肿瘤发生机制的一点个人思考. s3 }3 j2 A: C* s# ~8 L! J6 d, ~
http://www.stemcell8.cn/thread-14046-1-1.html。请参阅。
) ]  ]6 j7 c) |( O      里面有些讨论，相信有你想要的东西。
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marrowstem

       我们在发肿瘤报告时，也是必须要写瘤组织周围有无炎性及免疫细胞反应存在，一般来说，反应越明显、患者预后相对较好，而那些瘤组织中或周围不见或很少见炎性免疫细胞存在的往往预后极差，往往是那些肿瘤晚期病变的表现，这一点在工作中是很有体会的。; d4 B  `8 s% {5 T
     当然这也不是绝对的，各种类型的肿瘤千变万化，比如来源于软组织的肉瘤，免疫细胞反应相对较低的，这种肿瘤发展快，容易转移，预后差，但反过来也说明“免疫监视”的缺乏使肿瘤发展更快。