四项研究揭示科学们在治疗白血病中取得重大进展

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四项研究揭示科学们在治疗白血病中取得重大进展% e6 j/ R: o/ ?. d  S0 E. R8 A5 c
时间：2013-04-19 08:16:11 来源：生物无忧 作者：davidtower
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( Y. }# h6 q4 G9 F1 p4 v" B% B摘要： 四项新研究揭示科学们在治疗白血病中取得重大进展. & _3 S% F% t2 m+ q
    在第一项新的研究[1]中,来自日本理化研究所综合医学科学中心的研究人员鉴定出一种化合物可能被作为一种新的疗法来阻止急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者癌症复发.相关研究结果于2013年4月17日发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为"A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo".
" e, J0 K$ j9 o+ q' t3 f    在过去十年前,科学家们认识到一种被称作白血病干细胞(leukemia stem cell, LSC)的骨髓细胞在人们患上AML、对化疗产生耐受性和癌症复发中发挥着关键性作用.之前的研究提示着如果常规性化疗不能完全清楚LSC的话,那么这种细胞就可能导致癌症复发.# H. H; R4 H+ F( u3 H
    在当前这项研究中,研究人员将从AML病人体内获得的LSC移植到新生的免疫缺陷小鼠体内,从而开发出AML小鼠模式动物,并利用它们来研究AML和LSC., E) P0 O) x- n3 y6 z- Z) k
    利用这种模式小鼠,他们能够鉴定出一种被称作造血细胞激酶(hematopoietic cell kinase, HCK)的蛋白在人急性髓细胞性白血病干细胞(AML LSC)中的数量要比正常的造血干细胞中的高,并且这种蛋白有望能够被用作抵抗AML LSC的治疗性药物靶标.
! d0 ^$ k; k6 ^4 l! N8 S- b    在这项新的研究中,研究人员通过筛选由上万个小分子组成的文库,并从中找到一种高度有效地抵抗在体外培养的病人AML LSC的吡咯-嘧啶衍生物(pyrrolo-pyrimidine derivative)小分子.他们把这种小分子注射到AML小鼠模式动物体内,结果发现这不仅会导致小鼠血液中的人AML LSC数量显著下降,而且也会导致它们的骨髓中的人AML LSC数量显著下降.0 O3 T. k# e+ P# y& T6 b% ~
    已知携带FLT3-ITD突变的AML病人的临床疗效比较差.在接受从这些病人体内获得的AML LSC移植的小鼠体内,注射这种小分子导致它们体内多处骨骼中的骨髓以及脾脏和外周血内的AML LSC和非干细胞的AML细胞几乎全部被清除.% o9 O, K+ _* m0 V) S& B. U
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    在第二项新的临床前研究中,来自弗吉尼亚联邦大学梅赛癌症中心的研究人员报道,一种新的药物联用疗法通过破坏两种主要的促存活蛋白(pro-survival protein)的功能来导致白血病细胞显著性死亡.这种疗法的疗效依赖于它能够靶向一种被称作PI3K/AKT/mTOR的促存活细胞信号通路,其中白血病细胞对这种信号通路产生依赖性.相关研究结果发表在Cancer Research期刊上,论文标题为"Dual Inhibition of Bcl-2 and Bcl-xL Strikingly Enhances PI3K Inhibition-Induced Apoptosis in Human Myeloid Leukemia Cells through a GSK3- and Bim-Dependent Mechanism".
9 ~5 }& d6 _# Q2 ]5 z% ^" F; }5 R    在这项研究中,研究人员将药物ABT-737 和另一种试剂BEZ235联合使用.已知ABT-737靶向阻止癌细胞凋亡的蛋白:B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma 2, Bcl-2)和Bcl-xL.BEZ235则直接抑制PI3K/AKT/mTOR通路,因而降低另一种抗凋亡蛋白Mcl-1的表达,其中Mcl-1不能被ABT-737靶向识别.PI3K/AKT/mTOR通路部分上通过控制Mcl-1表达而有助于抑制细胞凋亡.然而,这种通路在癌症中受到异常调节而导致不受控制的肿瘤生长并对常规性的抗癌疗法产生抵抗性.在50%到80%的急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)患者体内,这种通路都被异常激活,并且在一些患者(但不是所有患者)中,这种激活与基因突变相关联.
2 t2 S1 e( f  y* F    在这项研究中,研究人员在试管中和AML模式动物体内都证实,ABT-737和BEZ235联合使用显著性破坏抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1,从而导致白血病细胞大量死亡.
% W; ^) q3 f5 @  W- ^2 L! W    研究人员的另一项发现有助于解释这种新疗法的有效性.他们发现这种疗法释放和/或激活促凋亡蛋白Bim、Bak和Bax,从有助于促进细胞凋亡.因此,除了破坏主要的促存活蛋白之外,这种药物联用疗法也有助于释放几种促进细胞凋亡的蛋白." r2 X# e, H( v) e
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    在第三项新的研究中,来自美国杰克逊实验室的研究人员鉴定出一种分子阻止一些癌细胞自我修复,从而提供一种潜在新的基因化疗(genetic chemotherapy)方法来治疗癌症以便能够显著性地降低进行常规性化疗时产生的副作用和治疗抵抗性.相关研究结果于2013年4月15日发表在Journal of Experimental Medicine期刊上,论文标题为"Attenuating homologous recombination stimulates an AID-induced antileukemic effect".
# h" F0 s$ I( ]3 {, W& e7 D4 Q# A    在健康人体内,B细胞制造抵抗病原体的抗体.在抗体产生过程中,B细胞开启一种被称作激活诱导胞啶脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)的基因.AID发挥着分子剪刀的作用,切割B细胞内的染色体.这是重组B细胞染色体片段和产生发挥不同作用的抗体所必需的.但是在一些癌症中,这种过程发生偏差：AID行为失控,产生基因突变和染色体异常重排,从而导致肿瘤更具侵袭性.! L, L( c* n/ ^) ^2 ?. e& Q2 W: F
    这些AID诱导性肿瘤在被称作同源重组的细胞修复机制帮助下进行增殖.在这项研究中,研究人员鉴定出一种被称作DIDS(4,4'-diisothiocyanatostilbene-2-2'-disulfonic acid)的分子阻断慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)细胞中的这种DNA修复作用,从而导致癌细胞死亡.
& y/ @" ^7 T3 b    这种疗法对体内的每个细胞都产生影响,但是基于它的作用机制,它只能杀死表达AID的肿瘤细胞,但是它对正常的健康细胞几乎是完全无害的.
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4 I# u& N( I# }4 T    在第四项新的研究中,芝加哥大学研究人员通过研究骨髓环境如何影响急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)发展而首次证实靶向一种被称作骨桥蛋白(osteopontin, OPN)的特定蛋白可能有效提高利用化疗治疗患有这种类型血癌的病人的疗效.相关研究结果于2013年4月15日在线发表在Blood期刊上,论文标题为"Adhesion to osteopontin in the bone marrow niche regulates lymphoblastic leukemia cell dormancy".
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- D9 G  O  U  i$ h    尽管ALL患者刚开始接受化疗时产生良好的反应,但是少量残余的恶性肿瘤细胞躲避化疗作用而存活下来,因而很多人随后就遭受癌症复发,并且更难治疗.之前的研究提示着存在于骨髓中的蛋白OPN可能调节着肿瘤细胞在体内的生长和扩散方式,但是它在白血病中所发挥的特定作用一直没有得到很好的研究./ p$ ?, I& I% ~9 v
    为了更好地研究白血病细胞和骨髓环境中的蛋白OPN之间的相互作用以及白血病细胞是否能够隐藏、保持休眠和躲避化疗作用,研究人员在小鼠模式动物体内开展一系列分析和实验.他们还进一步评价了控制蛋白OPN表达如何影响白血病细胞的活性和这种控制如何可能更好地让白血病细胞对化疗敏感.- J- S! J. D4 z% Z3 d. a* {0 D" [4 K
    研究人员发现在骨髓环境中,抑制蛋白OPN与白血病细胞之间的相互作用导致休眠的白血病细胞活跃地增殖,从而允许化疗药物找到和杀死它们.当利用中和抗体阻断蛋白OPN,并且随后进行化疗时,白血病细胞对化疗作出反应,而且残余的恶性肿瘤细胞数量显著性降低.这些数据提示着蛋白OPN可能将白血病细胞锚定在骨髓区域中从而允许它们保持休眠并促进它们迁移到这些区域中.) ^- ]  P! C  o4 ~: n$ t) J2 v7 p
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参照阅读:
1 k' c: b  k# Z, s    [1]Compound that could prevent acute blood cancer relapse identified
6 m9 f- G7 m3 @" C# r+ }    [2]New drug combination therapy developed to treat leukemia
3 s9 g$ |8 d* v6 Y    [3]Molecule treats leukemia by preventing cancer cell repair, scientists report1 }, G  X: X/ p
    [4]Protein Helps Leukemia Cells Avoid Effects Of Chemotherapy By Appearing Dormant
2 ~+ R# l9 N4 n2 o5 n" |; f  o原始论文:
0 j; H' I4 r, S* p: ]   [1]A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo, Science Translational Medicine, DOI:10.1126/scitranslmed.3004387
/ o, b- P  L6 Q9 _" V+ D- c   [2]Dual Inhibition of Bcl-2 and Bcl-xL Strikingly Enhances PI3K Inhibition-Induced Apoptosis in Human Myeloid Leukemia Cells through a GSK3- and Bim-Dependent Mechanism, Cancer Research, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-1365# }/ r8 M! f7 U- N! M+ _3 T
   [3]Attenuating homologous recombination stimulates an AID-induced antileukemic effect, Journal of Experimental Medicine, DOI:10.1084/jem.20121258
1 S+ d7 }7 n$ F) s* _& n   [4]Adhesion to osteopontin in the bone marrow niche regulates lymphoblastic leukemia cell dormancy, Blood, DOI:10.1182/blood-2012-12-475483