癌细胞的发生可能是一种“返祖”现象？

marrowstem

虽然你说了这么多，但允许我还是坚持自己的观点：癌症发生那不是返祖，这只是表象，背后隐藏的事实是干细胞的异常分化。; }$ t1 y" Z) \$ I' {! k! ?
     虽然从表面上来看，肿瘤发生的确是返祖，如AFP、CEA等一些原本只在胚胎时才表达的marker在肝癌或胃肠道肿瘤发生时也重新表达了，但事实不仅是如此的，进一步的研究发现在许多未发生肝癌的肝硬化病人的血清中就有高水平的AFP表达，而肝癌病人的癌周非癌组织中也往往高表达AFP，因此目前认为胚胎相关抗原的重启表达，实际上是组织内干细胞在发挥代偿性作用而部分分化时所表现出来的现象。
3 b! Z4 E  D4 W. S7 C2 R2 w      讨论了这么多，我感到累了，不想就此问题再进一步讨论下去了。
4 e; k2 [; ^' r      仁者见仁智者见智，我说的仅是个人的一点对肿瘤发生发展的浅薄认识。

marrowstem

+ `8 A$ c8 M- {$ J8 k9 w
/ Z7 q' A4 m3 K) u+ B  F2 d- K
回复 sunsong7 的帖子1 W2 G, ?  j' E) T7 W4 L7 I0 W3 ]
你引用的仅是癌细胞的模式图，我给你贴几张真正的癌组织的图，看看癌细胞是单细胞状态存在的还是高度有组织性的。
( @; G9 o8 U: c8 f6 p2 [0 n5 s7 m1 X; [, j$ O
" A/ {/ }: M5 q9 ]4 r1 W$ @

- Y/ i' y) q9 |2 F6 L

王坤

我也支持癌症“返祖”这一观点，在对肿瘤免疫方面的学习中，了解到20世纪初，Paul Ehrlish提出“异常胚系”（aberrabt germs）的概念，认为这就是肿瘤细胞，在机体内是存在的，因为有了免疫系统的不断检查keep in check，机体才幸免于难。而这个系统是复杂精确地调节网络，其中任何一个环节出错，都会导致打开基因癌变的“开关”，环境的恶化诱导其脱离正常细胞，并且在表达量上远超过正常细胞，由多细胞生物体中的全能性干细胞变回单细胞生物体，造成癌变。

swxxx

癌症“返祖”现象我深表赞同，只是因为它自身遗传物质的变化，达到了这么一种状态：不受其他细胞的管制，自己独立发展。也就是说脱离了群体的控制，而这种控制也算一种环境控制吧！至于为什么会脱离群体，可能是环境“恶化”诱导吧！

sunsong7

, l1 @* o' s4 t2 w. Z% b
" p+ T& K( I( j7 q
回复 marrowstem 的帖子
% t7 T+ K* X4 a0 u! D
" p0 f; U3 p3 P. }1 N( N很高兴回答你的问题！9 C+ w3 _7 D( J; @, ~
5 ]. j. _, Z, R) O% y# O# h
首先，肿瘤发生是个多因素多步骤的过程，对于多细胞生物个体来讲是小概率事件，成体干细胞的绝大多数基因突变和调节失控的累积会造成细胞病变最终凋亡或被免疫检测系统所清除，有一条道路可以改变它的命运，就是选择“返祖”——成为全能性干细胞（前述的“内源性iPS”），练就了“免疫逃逸”的真功夫才幸存下来；3 m$ h1 m+ D' y* H9 b

& O6 }1 D0 z. V第二，具备了全能这些细胞在体内的命运出现了许许多多的不确定性，其中一种可能性是遭遇“二次打击”后继续“返祖”，摆脱多细胞生物体的体统控制，成为具有特立独行的单细胞生物体——癌变；
9 q5 R3 y1 r7 J1 C+ d
$ J- {" ?7 O7 W+ k/ w/ Y- R* m第三，癌变后的这些细胞仍保留一定的对干细胞的“记忆”——在胚胎性微环境中可以被“归零”形成一些分化分化组织，在非胚胎性微环境中可表现出所谓的“肿瘤干细胞”特征，在不同层次发生“分化受阻”，形成具有异质性的单一细胞克隆的肿瘤组织；
2 r( K( M9 D* q
( i; O/ ]6 G9 e3 Q# T0 R, a5 g第四，以上返祖现象相关的证据非常之多，癌细胞与ES/iPS的相关性包括：免疫逃逸、永生化、接触抑制丧失、抵御化疗或放疗能力、自主性、浸润性和转移能力、有氧酵解代谢方式、体外培养贴壁性下降和出现胚胎干细胞样克隆以及对血清依赖性降低灯；还有胎源性肿瘤标志物: 甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状细胞抗原、Survivin蛋白、癌抗原199、前列腺特异性抗原、组织多肽特异性抗原、人绒毛膜促性腺激素等；畸胎瘤和VSEL也同样提供了佐证。; ]5 G. L, w. a3 \* O6 g2 ]7 a

$ d+ i0 ?: n$ m7 N# e第五，关于关于癌组织病理切片的表现出的组织性问题，下面的画面可以给出答案——是单细胞生物群体的组织性？还是多细胞生物体系统调控组织性？6 H) ~2 P& g) ~

0 b; s0 b. Q9 K5 ]# d3 D3 g$ O8 ?

$ ~# H5 E5 @5 f2 }! p$ h; C1 k. J# ?1 J7 D3 F% n+ t' q

5 G# \0 D3 h5 F: h! o: p& Y" ?3 l2 N6 f* \1 @2 m

' O4 H7 Y3 n4 Q( d! m/ s
$ D7 W; ~1 S6 ^) ?$ {5 G

! L! D+ {! d. X6 B; B8 s
海豚围攻沙丁鱼

- d. J& x  a! Q" a

; b  D4 h$ s8 [! K

; }* ^# N& j; \. C2 t, P" k火烈鸟自画像

marrowstem

1、为什么癌细胞一定要来自全能干细胞？而不能是来自成体干细胞？要知道绝大多数的肿瘤是有所分化的肿瘤，而那些所谓的胚胎癌或未分化癌在临床上是极为少见的。
4 |2 B* ?2 g& B: `& M5 o2、你意指的癌症发生一定要经过所谓的成体干细胞向全能性干细胞的返祖，我觉得此是毫无证据的多此一举的一步，有很多的东西往往越简单越接近真理。, ]' |( Z) z$ o+ r, V; W. o+ ]
3、癌组织是有组织性的，癌细胞更不是单细胞状态存在的，这也是我们在工作上判断他是腺癌还是鳞癌还是肉瘤的根据，有空建议看看各种癌组织的图谱或肿瘤切片，癌组织也是高度有组织性的，并不是以单细胞生物体的形式存在或存活。

sunsong7

) O4 z  g# O0 z- C0 J, f
: ]4 z6 @. K% {回复 marrowstem 的帖子
. p% ^* B7 p. t, q; S; m
/ Q! A' G2 q5 F我对“Paradox”的理解和你不同,这个状语描述的主体仍是“cancer”，idea也好，hypothesis也好，牛人们的CSC和 CIC，甚至包括“进化论”也都是假说， 科学的精神就是追寻真理。
& x' |/ E9 Z- ~1 _) ?5 R3 n; s 一、我认为 “癌症的悖论”涵义如题，解释见下文。 关键论点是“单细胞生物体在面临环境的挑战时通过演变来寻找新的解决方案（新生）,多细胞生物体中的成体细胞遇到环境施加的超过它们的生理耐受能力压力时选择死亡（凋亡）。” 2 B' C  y: P: I7 ^
9 m* K1 K- O4 z1 n( E' Q: ~3 K
1. 通常意义上癌症出现加速了宿主的死亡；6 v  s. y3 R+ S( Q9 c# k
! l( q; {, D1 R2 h- `9 L
2. 癌细胞是一种“返祖”行为，由多细胞生物体返回到单细胞生物体，是一种“新生”。
3 d6 l- T3 |6 \* }; ~( K' g- v/ y/ `3 q. P2 |0 @
- E7 P9 e$ Q4 g
二、这个“正常体细胞”是指成体干细胞，“返祖”过程分为两个阶段：. f) l5 @- z4 ?/ ?  L$ }! J
) L- l' [' l# J5 ]% M' W
1. 成体干细胞在恶劣微环境中“全能性”被触发，这个过程类似于用导入病毒或用miRNA进行“重编程”产生iPS——第一阶段返祖成体干细胞变回“胚胎干细胞”；
% {, Z- n! V6 q7 W. s% b  S0 J8 c$ o) I' K6 k. z
2. 被触发“全能性”的干细胞在非胚胎性为环境中命运出现了无限多可能性，其中一条道是开放癌症基因“开关”，第二阶段由多细胞生物体中的全能性干细胞变回单细胞生物体。

marrowstem

回复 sunsong7 的帖子8 i/ M* L( p: x" e! b
4 v9 D, J; P; W- ~
Paradox的意思是：1、（与通常见解对立的）反论；2、似非而可能是的观点；3、自相矛盾的话。因此允许我说这种观点还仅是处于idea阶段，可能hypothesis还都算不上。
! L( V! w  W+ D1 j3 l2 |* i     另外对于“最新的数据(Spakowski, et al.)显示将正常细胞转化为癌所需的信号通路重组的可我们的基因组中那些正常情况下被沉默的重复序列来完成，由此招募“冲突基因”（ Burt and Trivers）作为一个“蓄水池”来配合成体细胞的自主演化。”这句话，如果这个正常细胞是正常的干细胞，那就不能算是返祖；如果是正常的体细胞，目前并没有有力的证据显示是正常的体细胞去分化演变成了癌细胞，原因我说过多次了，一些移植实验的数据不排除里面会含有干细胞的可能。所以返祖现象可能只是表象，真正背后隐藏的事实还是干细胞在发挥着主导作用。（个人意见）

sunsong7

8 w- t& M  q4 Z/ b, e5 k

& m" b1 h6 r5 H$ c5 V3 S耶鲁大学医学院José Costa
) R+ A9 m6 P1 R, b4 T6 @9 @- x/ s8 e

“癌症的悖论:通过返祖实现新生”

; R" }7 `1 T0 e+ n
       如果能找到癌症的一个简明起始物,我就可以为医学研究中建立一个可以报告癌症的概念模型。根据生态与演化动力学提供的一个有效方法能够对临床及实验数据给出诠释,不但能够解释而且能够预测的肿瘤的自然历史。复合种群动力学(Levins)非常适合描述在组织中所经历的肿瘤性变异的动态变化，而群体中间干扰效应(Tillman)提供一个理解(内部的和外部的)环境如何“自上而下”地引发肿瘤的机制。“协同作战”是已被认为在肿瘤形成及进展过程中起重要作用的行为，由此引起的竞争性冲击也暗示在肿瘤形成时微进化过程也可与基于Lotka-Volterra方程的微修饰理论的代理模型一同来探讨。1 t/ u5 H1 G0 D8 V. b( A
      当前已知的肿瘤进展机理中一个无法回避的结论是无论前癌细胞还是转移癌细胞都具有可演化性。体细胞的自主演化能力是一种返祖现象，因为在单细胞生物体转变为多细胞生物体时这种特性已经丧失。而单细胞生物体在面临环境的挑战时通过只能演变来寻找新的解决方案,多细胞生物体中的成体细胞遇到环境施加的超过它们的生理耐受能力压力时选择死亡。对于大多数得肿瘤的成人, 癌细胞是由于控制回路为了应对恶劣环境通过信号通路重组而导致的。这太有趣了, 肿瘤基因（抑癌基因和原癌基因）的表达与多细胞生物体在遗传发生层面的形态协同一致的。这些基因变异破坏了多细胞生物体强加的协作方式，并通过新的“协同作战”方式表现出许多癌症特定标志（Hanahan and Weinberg），但是他们没有能够解释可演化性。最新的数据(Spakowski, et al.)显示将正常细胞转化为癌所需的信号通路重组的可我们的基因组中那些正常情况下被沉默的重复序列来完成，由此招募“冲突基因”（ Burt and Trivers）作为一个“蓄水池”来配合成体细胞的自主演化。 ! D8 w: k4 c9 U* E
（摘自《协同演化论》： http://biocomplexity.indiana.edu/events/biocXI/abs.php）& f& ], ^% g4 N7 o
8 H' y& Y9 U* ]* a8 Y  A4 R( v

1 O6 a7 v; }8 `5 G( H
2 L  g0 s0 A( H' |$ Z/ [附上原文，若翻译不准确请批评！8 y% W: ], o6 d. I) w
José Costa (Yale University Medical School)) J' j+ V2 }7 Z* ]& m

4 I  u9 P* P! p. n, V“The Cancer Paradox: Innovating through Atavism”: X1 p  ^7 O4 C% ?, X( z

) J& S' L4 `4 KAfter providing a concise primer on cancer, I will focus on the conceptual models that inform medical cancer research. Interpreting clinical and experimental data in light of ecological and evolutionary dynamics provides an effective way to generate hypotheses that both explain and enable prediction of the natural history of tumors. Metapopulation dynamics (Levins) is well suited to describe the variational changes in tissues undergoing neoplastic transformation and the effects of intermediate disturbance in communities (Tillman) provide a “top down” mechanism to understand how the environment (internal and external) causes tumors. Cooperation is known to play a role in tumor formation/progression and its impact on the competition implicit in the microevolutionary process of tumor formation can be explored with agent-based models based on minor modifications of the Lotka-Volterra equation.
4 V6 M$ L4 N, k! [6 v! t6 b. C. w
, `1 l1 I5 D, m3 c0 X6 W. |5 lThe inescapable conclusion of the current understanding of the mechanism of tumor progression is that evolvability is the fundamental property of both preneoplastic and tumor cells with metastatic potential. The capacity of somatic cells to evolve is an atavism, as this property is lost in the transition of uni- to multicellularity. Whereas unicellular organisms evolve to find new solutions to environmental challenges, somatic cells in multicellular organisms die when the environment imposes a stress beyond their physiologic capacity to adapt. For most tumors of the adult, cancer cells result from the rewiring of control circuits in response to a hostile environment. It is of interest that the coordinated expression of “cancer genes” (tumor supressors and oncogenes) coincides with the appearance of multicellularity in the filogenetic scale. Mutation of these genes disrupts the cooperation imposed by multicellularity and underlies many of the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg) including novel ways to cooperate, but they fail to explain evolvability. Recent data (Spakowski, et al.) suggest that the rewiring required to transform normal cells into cancer may be accomplished by using repetitive sequences in our genomes, which are normally repressed, thus enlisting “genes in conflict” (Burt and Trivers) to cooperate as capacitators of the evolution of somatic cells.
) T) n0 g/ o/ D2 a1 S; d+ O" ], v( d# Z. c# i0 ~

2 t! u( k1 @( Z/ l* d3 }" `, r, b% E9 u& J) |

sunsong7

0 R5 q" `7 u) O2 K2 c- M' V& I2 O- {6 A6 D6 @9 R
呵呵，如果肿瘤起始细胞（CIC）在胚胎性微环境中能够正常分化发育或在体内能形成畸胎瘤的话，“冤枉”一下CIC又何妨