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在人类成熟体细胞转化为iPS细胞的过程中，日本研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, c-myc, klf4）与美国研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）有两个不同，还有其他研究小组通过多余四个或者少于四个甚至一个因子诱导成体细胞为iPS细胞。由此看出，能够实现成熟体细胞向iPS细胞逆转的信号途径并非是唯一的，应该是通过多条途径可以实现由成熟体细胞向iPS细胞转化。iPS细胞概念说明既然有可能通过转入转录因子改变细胞表型，这些因子所涉及的信号通路应该有化学小分子可以激活，也就是说有可能激活内源的因子实现体细胞向干细胞的重编程。
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由此想到肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞主要来源于：1. 正常干细胞的转化；2.祖细胞。可以简单理解为肿瘤干细胞是由正常干细胞演变而来。其实从iPS的重编程研究，我们可以猜测，肿瘤干细胞除了以上两种来源，是否也有可能来源于成熟体细胞的重编程，即机体内源的重编程过程，类似于iPS。因此即使分离得到肿瘤干细胞，这个干细胞其前身也未必一定来源于正常干细胞，其有可能来源于成熟的体细胞。那么是什么激活了机体的重编程过程？9 J7 h* u+ L* E
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外界因素诸如物理的、化学的或者生物等外界条件的改变，引起细胞微环境改变，细胞微环境改变引起癌基因的激活，癌基因的激活导致细胞增殖和分化异常。癌基因的激活方式是多样的，包括基因放大、基因突变、基因过表达、基因重排、染色体转位、截短蛋白表达、异源启动子指导下的表达以及配体激活等。基因突变假说只是其中的一部分。比如肿瘤细胞异质性，在乳腺癌标本中几乎每个肿瘤细胞都出现新的基因型，很难找出它们的原型，所以有些致死性表型如浸润和转移不是基因变化的直接结果，而是经过独特的肿瘤微环境选育出来的。5 w1 A$ @) k9 S4 m0 `
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这里癌基因的激活或者是肿瘤干细胞的形成，再或者是恶性肿瘤的形成，都可以归结为微环境改变而导致的表型变化。而这个过程涉及到的信号通路之间形成一个交错的复杂网络。比较一下正常干细胞和肿瘤细胞相关的以下信号通路（Lobo, et al, 2007）：Bmi-1、SHH、Wnt/-连环蛋白、Notch、Hox家族、PTEN、Efflux运载体、端粒末端转移酶，就可以看出这些通路之间存在相辅相成、相互制约和平衡的依存关系。再加上目前已经发现的几十种癌基因，未发现的可能还有很多。因此，系统是复杂的，从这个角度，肿瘤的难以靶向性也就不难理解。说到微环境，其含义是相对的。细胞膜内是蛋白体的微环境；核膜内是遗传物质的微环境。器官、系统，机体内的体液形成了循环内环境，连接各种细胞核组织周围的微环境。无论哪个微环境，细胞对其稳定性要求很高，因此微环境的调节以保持其稳定性可能要成为肿瘤治疗过程值得关注的一个重要环节。
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发表于 2011-3-13 23:57
发表于 2011-5-21 11:40
