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本帖最后由 marrowstem 于 2015-8-11 16:29 编辑 & q( Y* X' n: `: _9 e/ }4 |2 \
8 `* c' q% R2 E: Y- ] 发生机制+ O1 k- m0 N7 n! P
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从以上所引用的资料中,也使我们注意到一个事实,炎症往往是肿瘤发生的很大一个诱因。胃癌、肺癌、皮肤癌及肉瘤,很多恶性肿瘤均首先发生于炎症或感染部位。反之也有越来越多的证据显示,肿瘤的产生可被感染所引起的炎症所启动。持续的感染导致慢性炎症发生,而炎症细胞如中性白血球和巨噬细胞所释放的氧化物可诱导增殖细胞中DNA的损伤,氧和氮的互相反应可形成突变剂——超过氧化合物(peroxynitrite)。因此,反复的组织损伤和反复的组织再生,同时在炎症部位释放的突变剂影响下,增殖细胞中各种突变发生并积累,且有些突变激活了癌基因或导致抑癌基因的失活;另外重要的一点是,慢性炎症的持续刺激可使机体产生免疫耐受,此时突变细胞不能及时被识别及进行清除。以上各种因素加在一起,最终导致细胞持续增殖不能扭转,肿瘤发生。$ m6 H: @% j0 V: v+ l- K, _
抑癌基因P53的突变被认为与大多数的肿瘤发生相关,在许多慢性炎症所引起的病变部位,常常检测到有P53突变的存在。目前最明确的证据是胃肠道疾病,许多P53已突变的慢性炎症部位,如不采取及时的治疗措施,几乎100%发生恶变。而且体外动物实验也证明,许多病毒的感染或用致癌剂处理部位,首先可引起被浸染部位发生炎症、然后是化生、异型增生,最后一步是肿瘤发生。因此,肿瘤的形成过程可认为:各种理化或生物学因素导致机体某部位的细胞非正常途径的死亡,此过程常伴随炎症发生,于是机体中的储存幼稚细胞——干细胞,通过分化增殖进行补充,在绝大多数情况下,此干细胞增殖补充过程是不会产生差错的。但如果同一部位被反复受损伤或持续不好(如胃溃疡、黏膜白斑、宫颈糜烂等,它们均属于癌前病变),导致慢性炎症的持续存在,因此坏死炎症部位的这种补充过程反复进行,加上炎症部位的细胞生长环境及正常的组织结构往往也发生改变,干细胞在补充过程中发生异常分化的机率大大增加,此外各种炎性刺激因子、坏死物质的存在也可影响细胞的增殖分化过程;另外极重要的一点是,由于慢性炎症的持续存在,机体往往被诱导产生免疫耐受,因此已发生突变的恶性细胞不能被免疫监视到,更谈不上被清除,而在一般情况下突变细胞可被及时清除。由于突变细胞已不能发育产生原部位的分化成熟功能细胞,而下游的细胞缺失部位会一直反馈信息给上游的干细胞,“我这里没有细胞,我这里需要细胞(因为发挥正常功能的组织结构不能形成)”,因此上游的干细胞持续向下增殖分化,而由于异常的分化途径已形成,结果是已发生突变的异常细胞(肿瘤细胞)不断增多,分化增殖不能逆转,最终导致肿瘤形成,因此肿瘤细胞是干细胞在某条分化、增殖途径中的错误发生而导致。/ D) f5 l! |3 ?
虽然有些肿瘤可仅获得一次恶性突变就可发生,但绝大多数恶性肿瘤需要多次突变才能形成,如良性肿瘤的恶性转变。而且有些肿瘤在结构组成中含有多种异质成份。良性肿瘤恶变可以肯定是由突变积累所造成的结果形成,启始的突变导致一良性肿瘤的形成,然后经过一漫长的多阶段演进过程,克隆中的某个细胞在增殖中再次获得一次突变,此细胞克隆可相对无限制的生长,从而获得浸润和转移能力、造成恶性肿瘤的发生。肿瘤的异质性可被认为是获得突变的转化细胞在细胞所处环境中、在不同细胞因子的影响下,向不同方向发生分化、或在不同的分化水平通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化),这两种情况都可导致在一个肿瘤中可出现不同分化水平、多种组织结构的细胞成分。需要说明的是,它们与肿瘤的单克隆起源并不矛盾。3 T# u- T# X9 h. q
肿瘤细胞与干细胞之间存在很大的相似性,不管是表型还是分化特性,它们都表现为克隆样生长方式、不死性(非限制性分裂)及“幼稚”表型(AFP与肝癌)。在一些肿瘤成分组成中,有的会有三个胚层结构的存在(畸胎瘤)。
8 R1 k6 c% d0 h3 w3 `5 |, F 对于已分化成熟的细胞来说,往往已失去增殖能力或增殖能力极有限,它们几乎不可能产生肿瘤细胞的克隆样生长、非限制分裂及“返幼”能力。可以推测肿瘤细胞的最早突变发生于干细胞,即使肿瘤细胞有分化表型,也是干细胞先发生突变,然后传给分化的子代细胞,子代细胞获得自我更新能力,在此基础上又发生其它突变而形成完全意义上的肿瘤细胞,因此可认为干细胞是突变的靶细胞,是肿瘤的发源地、原材料和核心。
3 H/ |+ p* ]4 j {) G; \ 在分子和基因水平,肿瘤细胞与干细胞间同样表现为有相同的生长调控机制,Wnt、SHH、Notch途径最早被证明在胚胎发育中起重要作用,后来发现与肿瘤的发生发展有密切关系,近来又证明与干细胞的增殖、分化也极为相关。它们中的任何一个在发育早期突变都可导致胚胎致死;在成体中,失活或缺失表达可导致干细胞不能向下分化及增殖,而异常表达则导致细胞过度增殖、异常分化而形成肿瘤。 |
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