颉伟/陈子江/吴克良合作发现H2Aub先导引路，H3K27me3接力封控基因

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Nat Genet：颉伟/陈子江/吴克良合作发现H2Aub先导引路，H3K27me3接力封控基因
/ [' e8 X7 |% V$ D5 x( `1.        DNA甲基化  H0 D1 B7 \% M
2.        H3K27me33 r- j3 x/ J& {& f! [! z: O
3.        Polycomb抑制复合物1（PRC1）3 q: s1 G: i( ]
来源：iNature 2026-10-29 13:36
/ x0 F" O& H) V1 s9 I作者的发现揭示Polycomb抑制的逐步建立，其需要在两细胞阶段早在GC富集区域沉积H2Aub，随后在囊胚中H2Aub依赖性选择性在不活跃PcG靶标处建立H3K27me3。
+ K( v3 q* ]$ C# o* a8 e+ C9 GH2AK119ub（H2Aub）和H3K27me3分别由Polycomb group（PcG）复合物PRC1和PRC2沉积，协同抑制发育基因。然而，在人类植入前胚胎中，H3K27me3经历全基因组擦除和随后的恢复。H3K27me3如何被重新建立以及PcG复合物在人类胚胎中是否仍调控基因抑制仍未知。
4 o7 b, f+ Q' p1 d* p" L2026年10月19日，清华大学颉伟，山东大学陈子江和吴克良共同通讯在Nature Genetics在线发表题为Establishing Polycomb regulatory landscapes in human early development的研究论文。
' h0 I" _; u4 `+ o该研究分析了从人类配子到囊胚的H2Aub动态。H2Aub早在两细胞阶段就在GC富集区域出现，在活跃和不活跃基因处逐渐积累，并在后期阶段进一步在PcG靶标处达到顶点。
/ n5 |  }7 G# J6 g2 d9 _2 f& ]9 hH3K27me3在卵母细胞和两细胞胚胎中与H2Aub弱相关，但在囊胚中与H2Aub共定位于H3K4me3耗竭的、不活跃的PcG靶标处。H2Aub缺失消除了PcG靶标处H3K27me3的重新建立，导致中度去抑制，伴随异位H3K27me3沉积和胚胎发育受损。最后，H2Aub和DNA甲基化协同维持人类胚胎干细胞中的H3K27me3模式。
% A: D( y- o5 a7 {6 ^) C因此，H2Aub依赖的H3K27me3沉积是人类中Polycomb抑制最早建立的基础。
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Polycomb抑制复合物1（PRC1）和PRC2是进化上保守的调节因子，在建立兼性异染色质和抑制发育基因中具有关键作用。PRC1，包括经典PRC1和变异型PRC1——分别通过其亚基chromobox（CBX）和RYBP/YAF2区分——沉积H2AK119ub（H2Aub）。PRC2，包括PRC2.1和PRC2.2，其由辅助蛋白定义，催化H3K27me3。PRC2.1可通过Polycomb样蛋白1（PCL1）、PCL2和PCL3直接招募到CpG岛并沉积H3K27me3，后者可被经典PRC1通过CBX蛋白识别。
8 s! l3 S; r/ m( E( x; F反过来，变异型PRC1也可结合CpG岛并沉积H2Aub，后者被PRC2.2通过其JARID2和AEBP2亚基识别。这种相互招募促进H2Aub和H3K27me3的共定位并加强它们对发育基因的协同抑制。
- n% ~: L- O" K" u' x与大多数其他细胞类型不同，Polycomb抑制在早期哺乳动物发育中经历显著重置。在小鼠中，精子携带的H3K27me3和H2Aub在受精后全局丢失。卵母细胞来源的H3K27me3在受精后从发育基因和经典Polycomb group（PcG）蛋白靶基因的启动子选择性擦除。H3K27me3随后在着床前后在发育基因处恢复。然而，小鼠卵母细胞中的H3K27me3也以非经典宽域形式存在，其占据许多非转录、部分DNA甲基化的结构域。; w/ j0 o+ u9 I8 Z  Y9 ^
这些非经典结构域持续到囊胚阶段，并作为不依赖DNA甲基化的印记调节一小部分基因的等位基因表达，包括Xist。有趣的是，H2Aub和H3K27me3在小鼠植入前发育的大部分时间短暂解偶联，因为它们占据不同的基因组区域。它们随后可能在囊胚中重新连接，已表明JARID2和AEBP2促进PcG靶标处H3K27me3的重新建立。5 ^2 {. d) p+ Z% w7 Z' r, t. k
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图1.Polycomb抑制在人类早期胚胎中的逐步建立（摘自Nature Genetics ）9 |9 M* T7 T5 Z. t. e# O* H1 j( n
在人类中，父源H3K27me3在受精后迅速丢失，而母源H3K27me3在八细胞（8C）阶段全局耗竭，伴随PRC2的两个核心组分EED和SUZ12的下调。这种全局擦除与印记XIST表达的缺失相关，并提示人类中缺乏H3K27me3介导的非经典印记。H3K27me3随后在桑葚胚到囊胚阶段前后恢复。然而，H3K27me3如何被重新建立以及发育基因在人类胚胎中如何被抑制仍未知。0 _9 |% I) D1 d; U  S* K
在此，作者研究了人类早期发育中H2Aub的动态及其与H3K27me3的相互作用。作者的发现揭示Polycomb抑制的逐步建立，其需要在两细胞阶段早在GC富集区域沉积H2Aub，随后在囊胚中H2Aub依赖性选择性在不活跃PcG靶标处建立H3K27me3。
9 h' M) L. i( ~, z此外，H2Aub在DNA甲基化促进下，对于人类胚胎干细胞（hESCs）中H3K27me3的正确模式也是必需的。因此，这些数据揭示人类发育程序中Polycomb调控最初建立的分子机制。
- a* A1 E# V  r& h参考消息：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02764-y; Q' Z& ?. s9 c: e7 j) D* T/ a

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