间充质干细胞免疫抑制作用之——Soluble Cytokine

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间充质干细胞的免疫抑制功能需要可溶性细胞因子的预先刺激8 l* R- g. s6 s3 O0 M
06年的Stem Cell【5】和07年的Cell Stem Cell【6】分别证实：MSC介导的免疫抑制作用需要免疫细胞预先分泌促炎性因子干扰素伽玛（IFNγ）（亦可随机辅以TNFα,IL-1α或IL-1β）。翌年， European Journal of Immunology【7】跟进验证：体内模型也是如此——T细胞IFNγ表达缺陷的GVHD患者对MSC无应答，且移植前用IFNγ处理MSC，可提高其五倍的抑制活性。# w% ~: e8 U9 ]0 S+ {

* H4 T3 a% H2 v6 P间充质干细胞的免疫抑制作用由可溶性因子介导
, R) S* N9 N9 G' J9 [这些因子中吲哚胺加双氧酶（IDO）无疑最为惹眼【8，9】。在IFNγ刺激下，IDO代谢色氨酸产生犬尿氨酸，引发局部色氨酸缺乏并导致代谢产物的积累，而色氨酸的异化代谢与T&NK细胞增殖密切相关。正常情况下MSC支持B细胞生长，但是在炎性环境中（IFNγ存在的时候），便抑制B细胞生长——IDO的影响主要是通过消耗色氨酸生成犬尿氨酸而非通过色氨酸缺失【10】。然而也有研究【11】表明同时缺乏IFNγ受体1和IDO的MSC仍有强大的免疫调节能力，这主要归因于胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白。与人MSC相比，IDO活性的缺失常见于小鼠MSC的报道【13，14】。既然IFNγ如此重要，那么没有行不行？09年Stem Cell报道【12】MSC表面的Toll样受体（TLR）可以在缺少IFNγ的时候自分泌IFNβ信号环，以发挥其免疫抑制活性。这种信号环依赖于蛋白酶R且能够诱导IDO，且诱发的免疫抑制反应不依赖犬尿氨酸。
9 e+ s) _, G7 B+ v7 B0 [鼠类MSC合成可诱导性一氧化氮合酶（iNOS）并分泌NO，可以强力抑制T细胞增殖。NO是一种影响巨噬细胞和T细胞功能的气态生物活性复合物【15】。在IFNγ、TNFα、IL-1α或IL-1β刺激后，小鼠MSC诱导表达iNOS。而iNOS缺失小鼠的MSC，对T细胞增殖的抑制能力有所下降【6】。人MSC的iNOS mRNA表达水平极低，研究者也未曾检测到人MSC分泌NO。事实上，不同种群拥有不同的免疫抑制机制——人类MSC以IDO为主要作用分子，而小鼠则依仗于一氧化氮【14】。
9 [* [- a3 W/ _3 n5 r$ S: Y5 a前列腺素E2（PGE2）同样与MSC免疫抑制活性相关。PGE2是花生四烯酸代谢的一种产物，后者为一种强力免疫抑制剂，可抑制T细胞有丝分裂以及IL-2生成。在IFNγ或TNFα刺激后，MSC分泌更多的PGE2【16】。MSC来源的PGE2刺激巨噬细胞生成IL-10【17】，并阻断单核细胞向树突状细胞分化，尽管研究者们认为IL6在MSC介导的DC分化抑制中发挥了作用，但是更确切的数据【18】显示PGE2（而非IL6）是更关键的介导物。1 x8 n% e& j% h1 m8 @. N7 L
另一种MSC分泌因子——白介素6（IL-6），有报道【13，19】称其涉及抑制单核细胞向DC细胞分化，降低DC对T细胞的刺激能力。同时，也有报道【20，21】证实MSC IL-6的分泌可以延迟淋巴细胞和嗜中性粒细胞的凋亡，如此说来，MSC分泌的IL6是一把双刃剑，既具有免疫抑制作用，特定条件下也具有潜在促炎效应。# d/ B5 q8 Y" ~. b- x
其它调节因子——像转移生长因子贝塔1，肝细胞生长因子，亚铁血红素氧化酶1和白血病抑制因子——均在MSC活化时生成【16，22，23，24】。MSC分泌的HLA-G5最近也被证实【25，26】可以抑制T细胞增殖，抑制自然杀伤细胞毒性和T细胞毒性，并且能够促进调节T细胞的生成。MSC和活化T细胞接触后T细胞分泌IL-10，从而刺激MSC释放可溶性HLA-G5。2 l- N4 Y, _! a. o) [& I  U

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原文: t- S4 P- n; v, w
2010 Stem Cell

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: f% ^, F, e) l: t$ J. G4 Y4 k, q5 g4 k文献  Y. B' V: s( E" T! q( @
【5】   
- p/ v$ k) h" V6 ahttp://www.stemcell8.cn/thread-45354-1-1.html
' C; W; N" C; j. _【6】   - [# t  `* t1 D, T  x, `6 h# n
http://www.stemcell8.cn/thread-45537-1-1.html
9 _$ t7 c6 a6 T+ c8 g3 y) g【7】  
9 Z, R! t. ~& }8 I$ h4 F/ A. I1 E【8】   
8 N+ i9 W; u# z7 b% p. ihttp://www.stemcell8.cn/thread-45995-1-1.html
/ S, H- w5 ?7 Q; x' Y【9】   
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6 q$ Y% M8 C; ?9 A$ @" R0 M$ N* A* x【10】 8 V" w4 X+ R& ]* d! S$ }
http://www.stemcell8.cn/thread-46281-1-1.html; k% j2 r" ^' L: a4 G0 R* |% D
【11】
* y6 n5 Y; V/ R. b/ Lhttp://www.stemcell8.cn/thread-46626-1-1.html
! C  C( J2 ^. b% ]/ L- W【12】 ; A' [( v5 ]2 c
http://www.stemcell8.cn/thread-46686-1-1.html
$ v1 ?5 v( h6 t& A& b【13】
& i: P7 U$ S( m( B/ ], Thttp://www.stemcell8.cn/thread-46742-1-1.html
6 n: j0 G/ E5 A- w【14】
& I2 G  |- N* q9 [- R$ e! zhttp://www.stemcell8.cn/thread-46822-1-1.html
( D3 ?% v* l: K' R% {【15】
8 d; S6 h6 d: y, Y8 M! L5 [! Zhttp://www.stemcell8.cn/thread-46855-1-1.html
5 w7 b+ C% l' ^( q5 [# d# J【16】
- y$ E( F8 p; ~7 d7 r0 l6 u) V5 V4 ^4 Whttp://www.stemcell8.cn/thread-46969-1-1.html9 ?2 x9 g$ K. J
【17】- F' Z2 x& |8 r! u( G7 e! H
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【20】 ' Y) j" O; W. u: N
http://www.stemcell8.cn/thread-47963-1-1.html
4 ]* R. p; ^7 U2 y( |$ A% Y. k【21】
1 |4 D0 E" t0 P9 W$ v【22】
% z0 H' V5 H" Q6 z9 |9 p6 Q【23】, d( |% n+ a, H" [
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7 X2 \# M( f( p6 e【25】
$ Y, s/ d0 M5 s- t1 D1 G) [【26】