对肿瘤发生机制的一点个人思考

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肿瘤发生机制探讨
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* x0 R& M5 Y' g6 S/ p$ e/ I" a, [8 I       近几年对干细胞的研究取得突破，已有的实验证据表明，机体每种组织中都含有自己身份特征性的干细胞（即成体中的组织干细胞）。它们在数量上很少，但起的作用却致关重要，每当组织受到外伤、老化及疾病等各种因素影响而造成细胞死亡时，储存其中的干细胞马上会发生增殖和分化，并再生出足够的细胞进行补充，如位于表皮基底部的皮肤干细胞、及肠隐窝基底部的肠干细胞等，这些干细胞可不断的进行分裂、增殖并向上方迁移以补充顶部已衰老、脱落的死亡细胞。即使在再生能力最弱的脑组织中也被证明有干细胞的存在——神经干细胞。- c  v) X2 ?/ {8 r5 @: a; j  [" O
       干细胞的这种补充方式在正常机体内是以平衡方式起作用的，并在生命体的每一刻过程中都在发挥作用。打破这种平衡往往意味着疾病的发生。从已有的知识判断，任何一种细胞的过多或过少产生都对机体是不利的，或增加负担或产生危险，如胰岛素细胞的减少导致糖尿病、甲状腺激素的过多导致甲亢等等，归于一点，它们都由细胞的增殖失衡引起。而细胞分化上的错误则是更危险的信号，因为此“失衡”导致体内异常细胞的产生。如果这些异常细胞不能被机体及时清除，结果就可能是——一个恶性肿瘤的形成。 / e+ F6 r) I( X# h8 e
        许多肿瘤在形成之前往往经历癌前病变，其中化生比较常见，如胃粘膜的肠化、宫颈粘膜的上皮鳞化等等。一种错误的观点认为化生是由原部位已分化成熟的细胞直接化生为另一类细胞，其实这是一种错误的认识，实验证明化生是原部位的细胞死亡后，由基底层的幼稚细胞（来自干细胞）在补充过程中发生异分化而来。其中的原理和机制在新版的病理学教科书中已有阐述。另一个值得阐明的观点是，细胞遗传学研究证实，肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍而来，即肿瘤的形成是一种单克隆性生长方式，而非多克隆性增生，如对子宫平滑肌瘤的G6PD同工酶分析显示，一个平滑肌瘤体中往往只含有一种G6PD同工酶，而正常子宫平滑肌中则有两种；另外也证明多发性子宫平滑肌瘤的不同瘤体中含不同的同工酶，因此它们属于不同的克隆来源；B细胞来源的淋巴瘤被证明是单克隆性的，抗体检测显示，瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链，K或L链，而反应性B细胞增生则两种轻链都存在。因此肿瘤形成是由细胞在再生过程中发生错误而来，它们往往由一个细胞最初的异分化导致。

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       肿瘤细胞来源
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3 D# x! q/ P+ N$ u) Z& B* W  i( @        在机体中，任何有细胞分裂的地方都可发生肿瘤，而且，不同的组织可发生同一类肿瘤，如鳞癌可在皮肤、胃、及肺等组织中发生；此外，同一种组织中也可发生不同的肿瘤，如胃可发生腺癌、鳞癌、淋巴瘤等。那么这些不同组织中发生的不同肿瘤是否存在规律可寻？答案是肯定的。此一直是生命科学研究的热点，每一类肿瘤都有大量的文章可参考。下面我们先例举几种常见肿瘤的细胞发生来源。% D9 j* I! p- c( Y5 ^
        胃癌不论其组织类型如何，最初都是由胃粘膜表面上皮（胃小凹深部细胞）或胃腺管上皮的肠上皮化生、异型增生而来，慢性溃疡的癌变始于溃疡边缘的上皮细胞（粘膜表面上皮或腺管上皮），该处上皮细胞形成分化型管状腺癌或其它类型的胃癌，胃息肉的癌变也主要是由胃小凹深部细胞的出芽增殖、间变为癌细胞而引起。# O# {4 A) T2 F3 @4 V& w! \
        肺癌被认为是由于吸烟等因素刺激肺支气管上皮异型增生，然后发生化生，最后导致癌肿瘤的形成。此外，在疤痕基础上也可发生癌，有报道称肺癌可发生在陈旧性肉芽肿附近；最近有报道称，非典型肺泡II型腺瘤性增生和细支气管肺泡腺瘤可能是肺腺癌的癌前病变，肺的小细胞癌的肿瘤细胞很可能起源于支气管粘膜的干细胞，肺的鳞状细胞癌为一漫长过程，病变逐渐从非典型增生到原位癌、微小浸润癌和明显的浸润癌，而且多数病变的起源部位是段支气管，且是单灶性起源。2 T* t' p: `( V  J: V5 k
        皮肤的基底细胞癌被认为起源于表皮基底细胞，主要见于日光暴晒的皮肤毛囊、病毒长期淤滞部位，以及砷中毒、X射线照射、皮肤损伤、纹身、毛发移植疤痕以及免疫抑制患者。食管癌一般为是由食管磷状上皮的底层细胞单纯性增生、不典型增生进而发生早期癌变，而其中炎症导致的慢性食管炎是食管粘膜上皮癌变的基础条件之一。
: P+ C+ S! L, j& e4 j5 V5 t) J. L        此外，根据近代的形态学、免疫组化、电镜观察和实验观察等的结果认为，软组织肉瘤皆起源于原始多潜能细胞，另外，有许多文献报道，创伤和软组织肉瘤之间存在相关性，许多软组织肉瘤可为放疗的一种并发症而发生。
; w; Z/ l* d0 p# q' ^" l( }       以上这些文字都原文摘自病理学专著，其实如果要寻找任何一种肿瘤细胞的来源，都可得到它们来自对应组织中原始多潜能细胞这样一种事实。越来越多的实验证据支持目前形成共识的一种观点：即这些多潜能细胞为各种组织中存在的干细胞，它们是各种肿瘤细胞的发生来源。也即干细胞是肿瘤的发源地、原材料和核心。

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发生机制! S1 d4 B$ b1 z& _7 ]# k

5 A& r2 M% v1 S        从以上所引用的资料中，也使我们注意到一个事实，炎症往往是肿瘤发生的很大一个诱因。胃癌、肺癌、皮肤癌及肉瘤，很多恶性肿瘤均首先发生于炎症或感染部位。反之也有越来越多的证据显示，肿瘤的产生可被感染所引起的炎症所启动。持续的感染导致慢性炎症发生，而炎症细胞如中性白血球和巨噬细胞所释放的氧化物可诱导增殖细胞中DNA的损伤，氧和氮的互相反应可形成突变剂——超过氧化合物（peroxynitrite）。因此，反复的组织损伤和反复的组织再生，同时在炎症部位释放的突变剂影响下，增殖细胞中各种突变发生并积累，且有些突变激活了癌基因或导致抑癌基因的失活；另外重要的一点是，慢性炎症的持续刺激可使机体产生免疫耐受，此时突变细胞不能及时被识别及进行清除。以上各种因素加在一起，最终导致细胞持续增殖不能扭转，肿瘤发生。; l; ]$ y: w4 M1 f7 p0 H% O$ ]
       抑癌基因P53的突变被认为与大多数的肿瘤发生相关，在许多慢性炎症所引起的病变部位，常常检测到有P53突变的存在。目前最明确的证据是胃肠道疾病，许多P53已突变的慢性炎症部位，如不采取及时的治疗措施，几乎100%发生恶变。而且体外动物实验也证明，许多病毒的感染或用致癌剂处理部位，首先可引起被浸染部位发生炎症、然后是化生、异型增生，最后一步是肿瘤发生。因此，肿瘤的形成过程可认为：各种理化或生物学因素导致机体某部位的细胞非正常途径的死亡，此过程常伴随炎症发生，于是机体中的储存幼稚细胞——干细胞，通过分化增殖进行补充，在绝大多数情况下，此干细胞增殖补充过程是不会产生差错的。但如果同一部位被反复受损伤或持续不好（如胃溃疡、黏膜白斑、宫颈糜烂等，它们均属于癌前病变），导致慢性炎症的持续存在，因此坏死炎症部位的这种补充过程反复进行，加上炎症部位的细胞生长环境及正常的组织结构往往也发生改变，干细胞在补充过程中发生异常分化的机率大大增加，此外各种炎性刺激因子、坏死物质的存在也可影响细胞的增殖分化过程；另外极重要的一点是，由于慢性炎症的持续存在，机体往往被诱导产生免疫耐受，因此已发生突变的恶性细胞不能被免疫监视到，更谈不上被清除，而在一般情况下突变细胞可被及时清除。由于突变细胞已不能发育产生原部位的分化成熟功能细胞，而下游的细胞缺失部位会一直反馈信息给上游的干细胞，“我这里没有细胞，我这里需要细胞（因为发挥正常功能的组织结构不能形成）”，因此上游的干细胞持续向下增殖分化，而由于异常的分化途径已形成，结果是已发生突变的异常细胞（肿瘤细胞）不断增多，分化增殖不能逆转，最终导致肿瘤形成，因此肿瘤细胞是干细胞在某条分化、增殖途径中的错误发生而导致。
0 o# u- {7 [5 K' j5 H, a: ]( S1 m        虽然有些肿瘤可仅获得一次恶性突变就可发生，但绝大多数恶性肿瘤需要多次突变才能形成，如良性肿瘤的恶性转变。而且有些肿瘤在结构组成中含有多种异质成份。良性肿瘤恶变可以肯定是由突变积累所造成的结果形成，启始的突变导致一良性肿瘤的形成，然后经过一漫长的多阶段演进过程，克隆中的某个细胞在增殖中再次获得一次突变，此细胞克隆可相对无限制的生长，从而获得浸润和转移能力、造成恶性肿瘤的发生。肿瘤的异质性可被认为是获得突变的转化细胞在细胞所处环境中、在不同细胞因子的影响下，向不同方向发生分化、或在不同的分化水平通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），这两种情况都可导致在一个肿瘤中可出现不同分化水平、多种组织结构的细胞成分。需要说明的是，它们与肿瘤的单克隆起源并不矛盾。
5 @2 r, z3 y$ w+ s/ X        肿瘤细胞与干细胞之间存在很大的相似性，不管是表型还是分化特性，它们都表现为克隆样生长方式、不死性（非限制性分裂）及“幼稚”表型（AFP与肝癌）。在一些肿瘤成分组成中，有的会有三个胚层结构的存在（畸胎瘤）。- g" Q4 M5 e0 {  n" L" ^
        对于已分化成熟的细胞来说，往往已失去增殖能力或增殖能力极有限，它们几乎不可能产生肿瘤细胞的克隆样生长、非限制分裂及“返幼”能力。可以推测肿瘤细胞的最早突变发生于干细胞，即使肿瘤细胞有分化表型，也是干细胞先发生突变，然后传给分化的子代细胞，子代细胞获得自我更新能力，在此基础上又发生其它突变而形成完全意义上的肿瘤细胞，因此可认为干细胞是突变的靶细胞，是肿瘤的发源地、原材料和核心。
* q  a& U( Q4 l  r2 P( B* x        在分子和基因水平，肿瘤细胞与干细胞间同样表现为有相同的生长调控机制，Wnt、SHH、Notch途径最早被证明在胚胎发育中起重要作用，后来发现与肿瘤的发生发展有密切关系，近来又证明与干细胞的增殖、分化也极为相关。它们中的任何一个在发育早期突变都可导致胚胎致死；在成体中，失活或缺失表达可导致干细胞不能向下分化及增殖，而异常表达则导致细胞过度增殖、异常分化而形成肿瘤。

marrowstem

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       结论与展望2 o# v, v; N$ V2 T- v$ ^+ ?

& v2 V1 ]3 {0 V# x& `1 ?1 d- G. D0 A6 h        干细胞在体内发挥再生补充衰老及死亡细胞的作用每秒都在进行，这也是生命得以持续的原因。但各种损伤、炎症的刺激可使这种过程发生变化，尤其是慢性炎症导致这种过程持续被干扰，而且炎症部位的细胞生长环境已发生改变，于是在异常的环境、在不断重复进行的再生过程中，分裂细胞发生恶性转变的机率大大增加，加上此时机体由于慢性炎症的持续刺激，已被诱导针对这种刺激的免疫耐受，使突变细胞不能及时被清除。此外，发生恶性转化的细胞往往不能再分化下去，被机体需要的下游成熟细胞不能产生，导致相关功能细胞的缺失部位进一步分泌信号因子，作为反馈信号刺激上游干细胞进一步的发生分裂和增殖，而它产生的子代细胞发育到某一步后又不能再分化下去，恶性的循环刺激环路形成。由此，某类异常细胞或非成熟细胞不断增多，持续的刺激造成非限制性的生长，最后产生一个足以令机体宿主生命结束的肿瘤形成。因此干细胞既是致癌物质作用的靶点、也是癌细胞的起源细胞，为肿瘤提供原材料。
% S) }1 m) x+ F6 ~! B       那么非炎症部位就不会有肿瘤的发生吗？答案是否定的。一些软组织肉瘤往往可自然发生。但它们往往发病率很低，且都在年轻人中发生。我们知道年轻意味着生长，生长意味着细胞的增殖和分裂，因此我们同样推测，肉瘤也是由细胞分化失败和非限制增殖生长的原因导致。从干细胞到分化成熟的细胞是一个连续多步骤的过程，其中每一阶段都可发生肿瘤，越上游阶段发生的肿瘤分化越低，恶性程度越高，因为它们与所处组织结构的差异性更大，相关性也更小，无法组建正常的结构组成，更无从谈起发挥正常的细胞功能；而相反，分化程度高的肿瘤则对机体影响较小。& A* Q$ M% Q+ V; S( w
        从理论上说，一个恶性转化的细胞在理想情况下经过大约40个细胞周期的增殖后，达到大约10的12次方个肿瘤细胞，才会引起广泛的转移，导致宿主机体的死亡；而目前临床上能发现的最小肿瘤只能达到数毫米级，此时恶性转化的细胞往往已经增殖了大约30个周期，达到大约10的9次方个肿瘤细胞，因此从这一点上看，所有临床上的早期肿瘤实际上已经处于中后期。对此可以想象，征服肿瘤是一件比想象更为困难的事。. b5 I. N- ^/ p9 |: Z
       但干细胞已使我们看到克服肿瘤的希望。在基因功能研究领域，干细胞水平的基因打靶研究使成千上万个未知基因的功能得以阐明；由于干细胞在机体内所担负的功能角色，使它成为最好的基因治疗载体（既能多向分化又能大幅度的增殖）；它同时也可作为细胞工程、组织工程和器官工程的原材料；更可喜的是，干细胞目前已经成为能从治本意义上治愈恶性肿瘤的一条可行途径，一个法宝，如恶性血液系统疾病、免疫缺陷疾病、肺癌、SLS及白癜疯等等，已有越来越多被成功治愈的报道。二十一世纪是生命科学纪元，我们完全有理由相信恶性肿瘤将在这个世纪被控制并成为过去时，而干细胞生物学研究必将在其中发挥领头羊的作用。

marrowstem

近来看到对“肿瘤发生机制”有思考的帖子比较多起来，这是一个好现象，所以也贡献一点自己对肿瘤发生机制的思考，一家之言，希望大家仅作参考为盼。

tainlangxing

不值得一驳。
/ k+ H  Z6 J. M既然是有干细胞引起的肿瘤？那么为什么胚胎时期数量如此之多的干细胞（几乎全是），为何没有发生肿瘤？
% Z0 o. r6 r1 p6 j6 i1、假如是干细胞产生肿瘤，应该与干细胞的数量成正相关！
' @+ ?2 X& @/ O; H# k2、假如干细胞产生肿瘤是因为基因突变或者错误的积累的话，那么应该与干细胞经历的时间成正比；) }' G. s$ x8 k
那么很明显就应该有这样一幅图像，随着胚胎发育，干细胞数量成几何级别的增长，癌症发生率会显著增长，虽然时间的积累并不是太长；而随着人的年龄的增大，虽然时间积累很长，但是身体的干细胞已经萎缩到很少很少！那么癌症也会随之降低~~而两者之间，有个癌症发生的峰值——即时间相对积累到一定程度，而干细胞又保持很大的数量？
7 y6 @0 O0 f# i; H而现实那？80%以上的癌症发生在55岁以后。。。。。

marrowstem

6# tainlangxing
3 t% e. n+ n9 f1、正常的干细胞在正常的环境中当然是不会发生肿瘤的，所以炎症或衰老等环境因素（外因）的变化对肿瘤的发生（内果）有多么重要的意义，是干细胞在异常的局部环境（肿瘤性的微环境）中发生了异常的分化，而宿主的免疫力又不能消灭它， 才导致肿瘤的最终发生，所以我想不明白你怎么可以得出：假如是干细胞产生肿瘤，应该与干细胞的数量成正相关这样一个观点；
8 _+ V' e; n$ p# v; N3 |  ^1 i% H2、你问的第二个假如的答案是“yes”，干细胞产生肿瘤是因为基因突变或者错误的积累，而且与干细胞经历的时间成正比，我想这个认识差不多已是写入教科书的认识。6 i) g8 _' }& u5 n' k9 j
然后是你假设的一幅图象，谁告诉你了“随着胚胎发育，干细胞数量成几何级别的增长，癌症发生率应该增加。”这样一个观点。- t$ h, t' N* d# h% Y8 g
在胚胎发育时，干细胞虽然表现为分化和增殖旺盛，但很多是下游细胞增殖多少的事，而他本身并不需要增加多少次的不对称分裂；在成体中，干细胞就像冬眠的动物，在有一定的“温度”时他才会醒来寻找阳光和水分，。

tainlangxing

6# tainlangxing 7 I. M+ y) G' u
1、正常的干细胞在正常的环境中当然是不会发生肿瘤的，所以炎症或衰老等环境因素（外因）的变化对肿瘤的发生（内果）有多么重要的意义，是干细胞在异常的局部环境（肿瘤性的微环境）中发生了异常 ...& j9 o' g0 r$ v* B5 C# G
marrowstem 发表于 2009-9-24 12:15

, R+ C6 N: P9 L& D. ^
假如干细胞是产生肿瘤细胞的来源下/ c7 Y0 N& X# T& {( s
1、没有干细胞，就不会有肿瘤细胞产生，如果有数量越多的干细胞，那么不就是可能会有更多的面对不良环境的影响几率？那就对应应该有更多可能产生肿瘤细胞——即正相关！这点难道还会有疑问？先来建立个理想的模型：比如人体只存在一种干细胞（比如造血干细胞），在环境相同的情况下，假如人只有一个或者极其有限这种干细胞，那么他所接触到的不良环境的几率是不是很小？那么由他得到的肿瘤可能性又会有多大？假如人体遍布无数个干细胞，甚至全部是干细胞（如胚胎早期），那么其接触到不良的环境的几率是不是会更多得多？难度肿瘤发生的可能性会不随之增大？
9 [8 u6 H* J' e0 V; ^- \+ J3 K2、干细胞确实不易转变成肿瘤细胞，要不然癌症也不会产生这么少，也知道有环境因素影响和细胞自身的错误积累等等内外因，但关键是假设这些都相同情况下，是不是可以得出干细胞的数量/种类和由其产生的肿瘤细胞成正相关？我上面仅仅是粗略的建立个模型来验证你的理论（肿瘤来自于干细胞）的正确，可能没有那么严谨（如定义理想环境等哈）6 y: u2 T, D% B: ]9 o
3、胚胎发育时期，干细胞一方面不断的增殖维持自己的足够数量，另一方面也有不断的分化，其增殖分裂分化的不论是数量上，还是进行次数和程度上，也是远远大过人体的干细胞吧？可是为何没有错误积累而成肿瘤了那（当然，极少数成畸胎瘤）？而你说的已经是胎儿时期了吧？更何况这个和我那两个假如的成立有什么也没有关系吧？
9 A* c- q+ P4 q! }" x, k- {肿瘤干细胞尚且未必是肿瘤的来源，更何况是人体正常的干细胞那？
# J2 ~" b3 p- y; Q& e& k虽然不赞同你的观点，但是还是很赞赏楼主敢于说出自己的想法和见解！

饶冠华

8# tainlangxing
  e: I3 {1 l# t. _
7 u2 ~8 P1 Q- ?+ _/ s6 R# W! t呵呵 其实你的问题归纳一下就是： 你觉得按照楼主的说法，你可以推断出“干细胞越多的时期，肿瘤发生的概率越大”。你觉得这个结论是不对的，不知道我有没有理解错你的意思? 如有错误，还请指正。. ^3 o0 A# ?- q# U
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, @# ~9 y! H# z' t( B你所指的胚胎发育期间，干细胞多，而为什么肿瘤发生的概率很小？ 其实这个问题不难回答，肿瘤发生是需要相对比较长的一段时间。包括干细胞转化为肿瘤干细胞所需要累积的突变，这并不是一两天就能完成的。因为体内有很多监控纠错系统，一旦某个干细胞发生基因突变，就会及时进行修复或者清楚。 当体内监视系统调控失误或者紊乱的时候，这时候发生变异的细胞才能有机会逃脱这种限制，进而壮大自己。+ d+ d; M8 Q2 v3 G

$ z7 ?" y# r, W4 }在胚胎时期，胚胎或者婴儿接触的环境相对很安全（没有直接接触过突变诱导剂），这样大大降低了胚胎时期基因突变发生的概率。胚胎发育时期细胞生长 增殖都很迅速，细胞-细胞之间 细胞内的调控都非常严格。

tainlangxing

呵呵~~~是有点偏差哦~~8 e- j- I, u0 r% a7 O
假如肿瘤细胞来自于干细胞，
3 V- {# k" u7 N, p# O一、那么可以假设1：肿瘤的发生几率/种类与干细胞的种类/数量成正相关，: z( J$ H! V: K
            假设2：假如干细胞产生肿瘤是因为基因突变或者错误的积累的话，那么应该与干细胞经历的时间成正比.: y0 K( r: p3 P% I- f! c, L9 h2 a
假设2没有发现异议，最主要是假设1：在相同的环境相同时间段里，假如肿瘤来自于干细胞，那么。我认为理所当然，肿瘤发生的几率/种类正比于干细胞的种类/数量。然后再拿事实来验证（包括胚胎期（干细胞数量多而肿瘤没有相应增加）和80%癌症发生在55岁以上（干细胞数量很少而肿瘤却增加很多））。说明肿瘤产生与人体正常干细胞没有关系或者关系不大。9 M1 |  Y! H4 |3 z
假设1是在肿瘤来源于干细胞的前提下推得，而非这个结论对否，我也认为不太对得哈！7 f$ [6 ]% V) `6 D+ Z; r" b* A# P
二、整个胎儿时期还是很容易受外界影响刺激如酒精、吸烟、惊吓等等致畸的！只不过保护有力。. f; a! i+ ^3 a# p! x
三、这是我从这场辩论中得到的一点启示：肿瘤和细胞周期之间的关系，实际上，很多研究都表明细胞周期（主要是分裂增殖）过程中，对致癌物质特别敏感；但是，在正常情况下，人的一生，不论其体细胞还是干细胞的分离增殖周期的次数都是有限的（包括干细胞），相比人的胚胎发育时期从一个受精卵不断的分裂增殖分化，其经历的周期次数，时间长度（单就个体细胞而言），分裂强度来说，都是不可同日而语，为何却少有肿瘤产生？其内部调控之精确，其分裂增殖分化过程之精密，可见一斑，然后到成体就不精确不精密了嘛？就产生错误积累了嘛？