遗传物质研究是解决肿瘤问题的方向性错误

sunsong7

当今主流的肿瘤学说，包括基因突变假说、非整倍体假说、表型遗传紊乱假说、细胞分化受阻假说、肿瘤干细胞假说等等，基本上都集中在遗传物质的研究方面，事实上肿瘤的基因突变、染色体畸变、肿瘤干细胞出现等等几乎是同步发生，是肿瘤细胞出现后的表象，是“果”而不是“因”，数十年来在这些学说指导下开发出的各种治疗手段无法从根本上解决所肿瘤面临的问题。方向性错误导致肿瘤研究距离目标越来越远....5 E4 w5 q9 ]" b- ]4 @/ s( P5 K9 |
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关注一下下面的基本事实：
+ g- L6 S; M0 y1. 机体每个细胞都源于相同的遗传物质；
( [2 g) W6 }  ]! f1 }1 M2. 所有原癌基因都是细胞的基本功能基因；. w* ~* V# V% d' y4 ~
3. 远古基因追踪表明现代人类所有疾病相关基因均磕追溯到10亿年前多细胞动物体首次出现，没有疾病同一些哺乳动物产生后出现的基因有关；  t) E1 u3 K9 f+ G3 A0 |
4. 当下流行的“易感基因预测疾病”以及“基因算命”等所呈现伪科学性；- s4 H' N0 Z1 B& l

/ q. f6 D; \( s) I/ w0 s' A    我们无法重现人类个体的生命轨迹，但是我相信假若希特勒克隆人在当今社会环境中出现，由他引发第三次世界大战的几率几乎为零。即便是一家兄弟或同卵双胞胎成人后的命运也各不相同；' r# g- i: |6 Q
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. S8 Z5 P% B. c( m6 n肿瘤是细胞习性重塑的产物，机体中的遗传物质细胞决定命运物质基础，提供了细胞出现各种疾病的可能性，而不是细胞命运的充分条件；+ D& J1 Z7 @6 {- T, L
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子曰：“人之初 性本善 性相近 习相远”，用现代语言解释就是：环境影响行为，行为养成习惯，习惯塑造性格，性格决定选择，选择决定方向——“性格决定命运”，由此，老狼以为“细胞命的运决定性因素在于所处微环境。”2 y6 c0 O* E! G4 V+ V

sunsong7

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stemcellfamily

关键是怎样设计实验验证提出的想法？如果老狼兄的想法确实是真理，那么实验设计很重要的一个方面是排除细胞内因素对肿瘤发生的影响。

ljs

“老狼以为“细胞命的运决定性因素在于所处微环境。””，我认为这个论断是正确的，但是是片面的。任何机体，无论是细胞、组织、器官、个体、种群还是其他的生命形式都是由自身的内在因素和外在的客观环境共同决定的。高中生物就提出这个观点了。我也深深的赞同这个看法。环境作用于自身，自身改造环境，彼此相互作用，相互决定。不过具体到某个细节，环境的因素大一些，还是自身条件的决定因素大一些，还要具体问题，具体讨论。
! J, B' p, I+ S

marrowstem

     “环境决定疾病发生”，我想这句话差不多是正确的废话，估计早在几百年前就达成共识了，中医更是用此观点来调理和治病的。现代医学也是早已信奉和落实这样一种观点的，主要表现在预防医学领域，如戒烟可以预防肺癌，少吃腌制品可以少生胃癌等等。* n# _' C) @+ S  ^4 U
      但外环境的影响是要通过影响内环境的改变来实现的，表现在机体组织内异常的niche的形成，也即细胞所处内环境的异常。那么这些异常的niche又是怎样形成的？我的观点是：组织细胞在受损后的修复过程中，因为各种因素的影响而不能完全形成原来正常的组织结构，只能“凑合着”形成一不正常的结构，如胃粘膜的肠化，此是一种癌前病变。
1 m* D  M! _: r) X9 B- d0 r1 |       但异常的niche导致疾病的最终发生必须也要通过此巢内的细胞的异常分化来实现，这个居住其内的细胞——个人认为是干细胞，因为只有这样才能与肿瘤的单克隆起源学说相符合。
: n# o. i% K. L' V      然后再深的层次就是基因，基因可以突变，这个突变既可以自发突变，也可以受环境的影响而突变，所以通过基因水平来控制或治疗疾病也是一条正道，因为基因同样也是疾病发生中的一个基点，并已经被证明是可行的，对一些疾病的控制取得了很好的效果，如目前被广泛应用的靶向治疗和一些疾病的替代治疗。
7 ^0 ?  j8 b5 ?     相反，试图通过改变微环境（体内的微环境）来控制疾病，我觉得事实上是很难做到的，如果要研究，几乎是一条死胡同，因为至少目前不可行。还不如通过改善外环境来的有效果，如戒烟、限酒和生活有规律等。6 o0 x$ \% \) g4 g$ k
    有研究提示，增强运动可提高体内干细胞的功能发挥，效果不亚于通过干细胞移植来治疗心肌梗塞，而且还相对副作用小好多。祖国医学博大精深，一次高质量的睡眠可以优于药效。
/ K0 h/ L8 L, F     至于到底如何来征服肿瘤这个疾病之王，我个人的意见还是要从干细胞入手，从干细胞生物学机制中去寻找突破口及“灵丹妙药”。

sunsong7

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回复 marrowstem 的帖子$ Z* a/ X0 x# y4 k
5 _6 w7 }, J8 g' |4 R0 r
所谓“干细胞”只是一个人为的界定，仍没有找到真正的研究对象。
" Q' a% u3 m0 _3 k+ q从干细胞(stem cells)的定义上，“干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞。”5 h( T! {9 q: f
所谓“自我复制”就是指细胞的分裂，细胞分裂是生命现象的最基本属性，关于单细胞生物（微生物）死亡的定义是“不可逆地失去复制能力”，对多细胞生物来讲情况依然如此，分化成熟的终末细胞指向死亡，其它所有细胞均具有复制能力；" n3 Y- f: f8 \+ o( P
所谓“分化”就是指细胞的不对称分裂，只要细胞具有复制能力就不排除同样具有分化潜能，换句话讲任何可分裂的细胞都可被称为所谓的“干细胞”。   |- `. O' l: A! \) O0 h2 u
) _+ m7 B+ V7 Q
所谓微环境并不是一种不可知或不可把握的事物，因不能因为太复杂、太困难而忽视它的存在，它恰恰是决定细胞命运改变的关键；
% `# x3 t+ E0 y! s. `微环境（microenvironment）就是细胞赖以生存的周围环境因素，其概念非常宽泛，包括细胞之间的相互作用、细胞与粘附因子间的相互作用，细胞外基质成分、 氧气张力 生长因子、ATP、细胞因子的作用， 以及导致微环境pH、离子强度（如Ca2+ 浓度）代谢物等物理化学性质改变的因素, 这些因素可以通过与细胞发生直接或间接的作用来调控细胞增殖、分化、代谢和功能活动；
: P" x2 C$ ]. d细胞的不对称分裂是在微环境压力下作出的方向性选择，在正常微环境中细胞按照既有的程序进行分化或基因表达，在不利微环境细胞将不能正常分裂、分化或表达，在更恶劣微环境下体细胞将遭遇“重编程（reprogram）”，“重编程”意味着“细胞病变”，病变意味着“死亡”或“新生”；8 D- [# n9 Q. q5 Z0 w% w
这里所说的细胞“新生”不排除体细胞在体内微环境中自然发生的类似于体外人为的“重编程干细胞（iPS）”，微环境就是细胞“重编程”的根本动力；1 i3 l* t( Y7 q" z5 K9 L# [/ A* V# u
众多研究表明胚胎性微环境（Embryonic microenvironment）可以对遗传物质“归零”，帮助肿瘤细胞恢复正常的分化功能，人们也可以在体外（ in vitro）建立模拟微环境来研究肿瘤细胞的功能特性；
  ?) e- ^; z5 p/ i  I+ V8 Y5 F从某种意义上来讲药物（medicine）就是微环境调节物质。
$ ~7 {0 H! \+ s老狼以为肿瘤起源于成体细胞的重编程，其实质是单细胞生物的返祖重现（Atavistic reappearance），对重编程细胞（iPS）微环境的研究将是开启解决肿瘤问题的一把金钥匙。

stemcellfamily

把癌细胞的核移植到去掉核的正常细胞中如何？观察受体细胞是否癌变。验证核的作用！* t& n- M, g& t" N1 ^& `
另外把上面正常细胞的核移植到去掉核的癌细胞中，这次观察癌细胞是否变成正常细胞。验证胞质的作用！0 Q4 o3 J7 Q) Z6 j( S% L; f, \

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sunsong7

回复 ljs 的帖子* }5 Y  R3 j: f- |$ k
; J; C% ^8 Z& x8 l
我们这里谈“细胞命的运决定性因素在于所处微环境”并不是要抛开研究对象的内因，正是要把细胞主体放入微环境中形成一个开放系统来研究，细胞的生命活动所体现的物质的转化、能量的转换和流动、信息的传递无一不与微环境相联系，在合适的微环境中细胞依照遗传物质规定的程序进行增殖、分化、发挥功能、凋亡，在不利的微环境条件下细胞要么死亡要么被“重编程（病变）”，这时微环境起主导作用，微环境通过对细胞周期和细胞分化方向的调控改变了细胞命运。
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sunsong7

( `5 j* a/ H: S% y" q! b# h0 G

stemcellfamily 发表于 2011-5-9 00:16
2 E9 `+ ]# K6 M4 o9 V$ B  P5 Z把癌细胞的核移植到去掉核的正常细胞中如何？观察受体细胞是否癌变。验证核的作用！
6 \* b' m2 G. }6 r. c另外把上面正常细胞的 ...

6 v; S& O/ `+ P: ]
6 d% w) U( t9 ]3 l
童第周和Dolly羊的核移植试验都很好地证明了细胞核不是细胞分化的决定性因素，你的想法思路上是正确的，一直在关注癌细胞与正常细胞核互换的研究进展。此外，细胞重编程除了核移植外，还有细胞融合、导入转录因子、诱导突变、以及丁盛的小分子诱导等手段，更重要的是要把重编程细胞放入合适的微环境中研究，微环境的影响是通过细胞膜-细胞质-细胞核方向传递的，细胞核是保存遗传信息的“文库”，这个文库是按照个体发育和细胞分化的时空顺序进行排列组合的。重编程的内容自然也要被写入基因文档，以便继承和指导下一步细胞演进方向 ，若重编程细胞大量信息会被长期调阅和改写，就会造成基因文库时空表达秩序的紊乱、染色体畸变及基因突变等。

sunsong7

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7 C- T+ m9 T8 i- `- d/ g' \# C1 P

微环境与细胞质相互作用改变细胞命运

6 d- a+ [+ B" s7 d, T6 T

  d9 K1 b; r; P' |# Z1. 细胞质掌控细胞的命运：
/ ]7 x5 _' M! H# x核移植实验表明核移植技术已证明去核卵母细胞可激活体细胞核的全能性，说明是细胞质而不是细胞核在掌控细胞的命运；遗传物质仅仅是细胞源程序文库，充当着细胞遗传性或表观遗传特征改变的记录员角色，细胞质才是生命程序的编译场所，决定细胞分化方向和细胞的命运。) Y& t) I  t& H2 |* Q# p: E
2 w# j7 Y  q) z: T2 x5 a
2. 细胞微环境是细胞编程者：
9 V4 a3 o9 J7 Z! y. m当体细胞遭遇到引起细胞质改变的微环境，如化学小分子、细胞因子、mRNA、miRNA、病毒、pH、pO2、离子浓度、辐射、温度等等，可使细胞质发生改变而激活细胞原始“沉睡”基因，使细胞恢复一些原始的生命本能；体外人们已经实现了对成体细胞的重编程（iPS），人工重编程的一些条件在机体细胞微环境中依然存在，暂且把这种现象称之为“内源性iPS现象”；细胞的生命活动所体现的物质的转化、能量的转换和流动、信息的传递无一不与微环境相联系，在合适的微环境中细胞依照遗传物质规定的程序进行增殖、分化、发挥功能、凋亡，在不利的微环境条件下细胞要么死亡要么被“重编程（病变）”，这时微环境起主导作用，微环境通过对细胞周期和细胞分化方向的调控改变了细胞命运。微环境的影响是通过细胞膜-细胞质-细胞核方向传递的，细胞核是保存遗传信息的“文库”，这个文库是按照个体发育和细胞分化的时空顺序进行排列组合的。重编程的内容自然也要被写入基因文档，以便继承和指导下一步细胞演进方向 ，若重编程细胞大量信息会被长期调阅和改写，就会造成基因文库时空表达秩序的紊乱、染色体畸变及基因突变等。
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3. 癌的发生本质上一种“返祖重现（atavistic reappearance）”：
  Y) P6 z* `  f# A; J( t内源性iPS现似远古时期由单细胞生物向原始多细胞生物进化的逆过程，绝大多数内源性iPS细胞会发生病变死亡或被机体免疫系统清除，极少数细胞可能去分化为全能干细胞，内源性iPS在不合适的微环境中的命运出现许多不确定性，其中一种选择是摆脱组织控制选择单细胞生物或早期多细胞生物的独立生存方式。癌的返祖重现现象在细胞形态、行为特征、基因表达，代谢方式等多个方面与已得到了证实，如：免疫逃逸、永生化、接触抑制丧失、抵御化疗或放疗能力、自主性、浸润性和转移能力、有氧酵解代谢方式、体外培养贴壁性下降和出现胚胎干细胞样克隆以及对血清依赖性降低等；还有胎源性肿瘤标志物: 甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状细胞抗原、Survivin蛋白、癌抗原199、前列腺特异性抗原、组织多肽特异性抗原、人绒毛膜促性腺激素等；畸胎瘤和VSEL也同样提供了佐证，这些特征某种程度上也是胚胎干细胞和人工重编程多能干细胞的共性特征；% j) ?' A  d! C" ]: U

3 e- L3 p+ D( T1 e4. 微环境可以对肿瘤进行遗传物质重塑：
' b/ D. x: a# d5 m' M胚胎干细胞及人工重编程多能干细胞离开发育的微环境会变成畸胎瘤，相反，肿瘤细胞在胚胎性微环境可以参与正常组织分化；有学者认为不同环境可能对携带全套遗传信息的细胞核“重编程”而使肿瘤细胞表型逆转，可以设法通过改变微环境，诱导或“操纵”癌细胞向正常细胞分化：早在1970年代，伊尔门西（K. Illmensee）就发现将畸胎癌细胞移植至正常同系动物的胚泡内，结果产生不长肿瘤的嵌合型小鼠。1980年代韦布（C. G. Webb）将白血病细胞向同系动物的早期胚胎移植，发现白血病细胞可参与正常动物血液系统的发育。1990年代科尔曼（W. B. Coleman）将肝癌细胞向同系成年动物肝组织移植，发现癌细胞可参与正常肝脏的细胞更新；同样，通过改造细胞外基质微环境，乳腺癌细胞可以发生恶性表型的逆转。20世纪末体外和体内研究均已证实，维甲类化合物对人类白血病具有良好的分化诱导作用。对于实体瘤的诱导分化研究，也已积累了许多实验室及临床经验，证实肿瘤细胞是可以通过环境干预而被诱导分化的。2 ~# `2 k+ }1 g7 S

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